Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП, НАЖБ). Причины, симптомы, диагностика, лечение

Эпидемиология

Распространенность неалкогольного стеатоза печени у жителей экономически развитых стран мира составляет в среднем 20—35%, неалкогольного стеатогепатита — 3% [21, 29]. В США стеатоз печени имеют 34% взрослого населения, в Японии — 29% [10, 36]. В России, по данным скрининговой программы по выявлению распространенности НАЖБП и ее клинических форм, проведенной в 2007 г.

НАЖБП выявляется во всех возрастных группах населения, включая детей, но чаще (в 60—75% случаев) встречается у женщин в возрасте 40—50 лет c различными метаболическими нарушениями [40].

У больных ожирением распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным исследований, 75—93%, причем НАСГ диагностируется у 18,5-26%, фиброз — 20-37%, цирроз печени у 9-10% больных [2, 29]. При морбидном ожирении частота встречаемости НАЖБП возрастает до 95-100%. Среди больных СД2 НАЖБП выявляется у 50-75% пациентов [36].

Лечение стеатоза печени

  • Пациенты с метаболическим синдромом (сахарный диабет 2 типа, ожирение, повышение цифр холестерина и триглицеридов).
  • Пациенты с сахарным диабетом 2 типа (в 70-100% случаев).
  • Пациенты с ожирением (в 30-100% случаев).
  • Пациенты с повышенным уровнем холестерина и триглицеридов (в 20-90%).
  • Пациенты с сахарным диабетом и ожирением (в 50% выявляется стеатогепатит, в 19-20% случаев – цирроз печени).

Чаще заболеванию подвержены пациенты в возрасте 40-60 лет, однако у детей с нормальной массой тела неалкогольная жировая болезнь выявляется в 2,6%, у детей с ожирением – в 22,5-52,8%.

alt

В зависимости от пола заболевание преобладает у женщин – 53-85%. Первая стадия – жировой гепатоз – в 5 раз чаще встречается у мужчин, а стеатогепатит – в 3 раза чаще у женщин.

  • снижение массы тела, изменения образа жизни (диета и физические нагрузки)
  • лечение метаболического синдрома
  • использование гепатопротекторов
  • восстановление микрофлоры кишечника
  • коррекция липидного обмена.

При совместной работе врача и пациента лечение стеатоза печени проходит успешно. ГУТА КЛИНИК располагает собственной обширной диагностической базой для выявления неалкогольной жировой болезни печени на любых стадиях. Мы используем оборудование экспертного уровня от ведущих мировых производителей — лидеров в области производства медицинских аппаратов.

Механизмы развития НАЖБП

Среди множества факторов и механизмов (ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, прием некоторых лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, липодистрофии, болезнь Вильсона-Коновалова и др.), которые могут способствовать развитию НАЖБП, большинство исследователей в первую очередь выделяют значимость инсулинорезистентности/ гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального [12, 50].

Патогенез НАЖБП сложен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: инсулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотелиальной дисфункции, хроническому воспалению, и изменение секреции адипоцитокинов [34, 50].

Результаты клинических исследований подтверждают ассоциацию НАЖБП с ожирением и МС. По их данным, более чем у 90% пациентов с НАЖБП и ожирением выявляется хотя бы один из компонентов МС (критерии IDF, 2005). По мере увеличения числа компонентов МС вероятность наличия НАЖБП возрастает [30].

Инсулинорезистентность рассматривается как самостоятельный фактор, способный определить развитие и прогрессирование НАЖБП. НАЖБП встречается у 34-75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а при наличии НАЖБП инсулинорезистентность выявляется в 70-100% случаев. У пациентов с СД2 отмечена более высокая распространенность НАЖБП по сравнению с пациентами с СД1, что также свидетельствует о значении инсулинорезистентности в развитии НАЖБП [30, 40].

Инсулинорезистентность приводит к развитию стеатоза печени через нарушение способности инсулина подавлять липолиз (преимущественно в висцеральных адипоцитах) и, таким образом, увеличению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Избыточный приток СЖК способствует развитию и прогрессированию инсулинорезистентности в печени через активацию изоформы протеинкиназы С-дельта (PKC-6), приводящей к снижению фосфоинозитид-3 киназной активности, связанной с субстратом инсулинового рецептора I типа.

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки приводят к развитию гиперинсулинемии, повышению скорости липолиза в жировой ткани, поступлению увеличенного количества СЖК в печень, снижению скорости их окисления и усилению эстерификации, и, таким образом, избыточному образованию триглицери-дов в печени и развитию стеатоза [36].

В условиях гиперинсулинемии происходит инактивация транскрипционного фактора Foxa2, регулирующего окисление СЖК в печени. Поскольку фактор Foxa2 остается чувствительным к действию инсулина в печени в условиях инсулинорезистентности, гиперинсулинемия может приводить к его подавлению и нарушению метаболизма СЖК и, таким образом, способствовать развитию стеатоза печени [8].

Системная гиперинсулинемия стимулирует липогенез de novo в печени через фактор транскрипции SREBP-1c. Экспрессия SREBP-lc в печени регулируется печеночным Х рецептором-a (LXR-a), индуцирующим синтез СЖК и транскрипцию SREBP-lc через ретиноидный рецептор Х-a (RXR-a), который повышает активность рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-а (PPAR-а), являющихся регуляторами генов, вовлеченных в метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаза глюкозы, что также может являться одним из механизмов, способствующих развитию стеатоза печени [36].

В развитии НАЖБП кроме инсулинорезистентности и гиперинсулинемии важную роль играет нарушение секреции адипоцитокинов. При ожирении секретируемые жировой тканью, преимущественно в избытке, адипоцитокины и медиаторы воспаления (лептин, фактор некроза опухолей альфа, адипонектин, интерлейкины-6, -8 и др.) могут способствовать развитию инсулинорезистентности, а также оказывать самостоятельное влияние на процессы ангио- и атерогенеза.

Лептин — многофункциональный гормон, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, является продуктом экспрессии гена ожирения (ob гена); участвует в регуляции энергетического обмена и массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, гемопоэза, фиброгенеза, воспаление, иммунные реакции. Лептин влияет на метаболизм липидов и обладает антистеатогенным действием, противодействующим эктопическому отложению липидов в периферических тканях [44].

При ожирении уровень лептина повышен, но в условиях лептинорезистентности, характерной для ожирения, не происходит усиления компенсаторного окисления жирных кислот, в ответ на их избыточное поступление в ткани, увеличивается образование триглицеридов и активируется перекисное окисление липидов. Накопление неокисленных метаболитов СЖК может приводить к развитию липотоксичности и, как следствие, метаболическим нарушениям.

В исследованиях продемонстрировано влияние лептина на процессы фиброгенеза в печени. Лептин обладает профиброгенным действием: способствует усилению выработки проколлагена I типа и трансформирующего фактора роста в (TGF- в), усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода [44]. В исследованиях на культурах клеток показано влияние лептина на процессы ангиогенеза в печени [36].

Таким образом, при ожирении лептин может быть одним из факторов развития стеатоза печени и его прогрессирования.

Адипонектин — белок, синтезируемый жировой тканью, выполняющий, в отличие от других адипоцитокинов, ряд протективных функций: противовоспалительную, противодиабетическую, ангио-и кардиопротективную. При ожирении и СД2 наблюдается снижение уровня адипонектина в крови, что может быть объяснено ассоциированным с ожирением воспалением. Провоспалительные маркеры, такие как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкин-6, снижают его экспрессию и секрецию в жировой ткани [26].

Адипонектин обладает различными эффектами: увеличивает окисление СЖК в печени путем активации АМФ-зависимой протеинкиназы и взаимодействия с рецепторами PPAR-a, повышает захват глюкозы в скелетных мышцах, сокращает продукцию глюкозы печенью, стимулирует секрецию инсулина, воздействует на чувствительность к инсулину как за счет прямой стимуляции фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора I типа, так и опосредованно — через увеличение окисления СЖК в печени [34].

Протективное действие адипонектина в отношении развития атеросклероза реализуется через подавление сосудистого воспаления, торможение адгезии моноцитов к эндотелию, блокирование трансформации макрофагов в пенистые клетки, снижение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), Е-селектина, а также продукции ФНО-а макрофагами. Эти эффекты в комплексе и обуславливают его антиатерогенное действие [15].

В последние годы низкий уровень адипонектина многими исследователями рассматривается как один из предикторов развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ряд исследований показал ассоциацию уровня адипонектина с компонентами метаболического синдрома, а также его протективную роль в отношении развития стеатоза, стеатогепатита и их прогрессирования [15, 34].

В развитии НАЖБП важную роль играют провоспалительные цитокины — интерлейкины-6 и -8 — и ФНО-а.

ФНО-а является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, и обладающим ауто- и паракринными эффектами. Многие исследователи рассматривают ФНО-а как медиатор инсулинорезистентности при ожирении [26]. У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-а не только в жировой ткани, но и печени, что проявляется более высокими плазменными концентрациями ФНО-а [9].

ФНО-а активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В (NF-kB) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к усилению фосфорилирования инсулинового рецептора I типа, нарушению связывания инсулина с рецептором, уменьшению активности ГЛЮТ4 и фосфоинозитол-3 киназы и, таким образом, снижению захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастанию гипергликемии и развитию инсулинорезистентности.

Активация NF-kB стимулирует также продукцию индуцибельной NO-синтазы (iNOS), способствуя развитию воспалительной реакции в сосудистой стенке, адгезии моноцитов к эндотелию и всего каскада оксидативного стресса. Под воздействием ФНО-а гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), играющего важную роль в патогенезе атеросклероза [26]. Также ФНО-а способствует повышению экспрессии и синтеза белка Bcl-2, активирующего апоп-тоз гепатоцитов [47].

Таким образом, ФНО-а оказывает многоплановое воздействие на метаболизм, ведущее к развитию целого ряда нарушений, ассоциированных с НАЖБП.

ИЛ-6, -8 — провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, являются «гепатоцитактивирующими факторами» и могут индуцировать синтез провоспалительных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок. Уровни ИЛ-6, -8 в плазме отрицательно коррелируют с инсулинорезистентностью [34]. У пациентов с НАСГ содержание интерлейкинов в плазме крови повышено [41].

Ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) является сериновым ингибитором протеаз и основным регулятором фибринолитической системы. В норме синтез ИАП-1 происходит в основном в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени в тромбоцитах и мезотелиальных клетках. При ожирении жировая ткань сальника становится главным источником повышенного содержания ИАП-1 в организме.

Причины развития НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП, НАЖБ). Причины, симптомы, диагностика, лечение

Из-за избытка жира в организме человека происходит накопление жировых молекул внутри клеток печени – гепатоцитов. Следом происходит усиление перекисного окисления липидов с образованием свободных радикалов. Это основной механизм гибели гепатоцитов, объясняющий, как связана НАЖБП с некрозом клеток печени и циррозом.

Среди основных факторов неалкогольной жировой болезни печени выделяют:

  • избыточный вес и ожирение;
  • питание высококалорийной пище с преобладанием жиров и углеводов;
  • недостаток физической нагрузки;
  • сахарный диабет, инсулинорезистентность;
  • длительное применение гепатотоксичных лекарственых препаратов (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС); глюкокортикоиды, кортикостероиды);
  • наследственность (синдром мальабсорбции, Вильсона-Коновалова, Вебера-Крисчена);
  • другие хронические заболевания желудочно-кишечного тракта;
  • дисбиоз кишечника.

В свою очередь, жировая болезнь по цепочке провоцирует ряд других болезней: атеросклероз, гипертонию, остеопороз, ишемическую болезнь сердца, апноэ сна. Результаты исследований также показывают, что НАЖБП повышает риск рака печени, рака толстого кишечника у мужчин и молочной железы у женщин.

Основная проблема диагностики неалкогольной жировой болезни печени заключается в том, что в 90% случаев до стадии цирроза она протекает бессимптомно. Это связано с особенностями строения и работы печени. У органа нет специфических нервных окончаний, которые могли бы подавать болевой сигнал. Поэтому на ранних стадиях следует обращать внимание на косвенные признаки: повышенную утомляемость, постоянную усталость, подавленность, слабость.

На продвинутых стадиях заболевания больной начинает испытывать более явные симптомы:

  • тяжесть и дискомфорт в правом подреберье;
  • желтушность склер, кожи;
  • кожный зуд;
  • тошнота, отрыжка, изжога;
  • потеря аппетита.

Анализ крови на печёночные ферменты на продвинутых стадиях показывает повышенный уровень трансаминаз, УЗИ обнаруживает увеличение печени.

  • прием некоторых лекарственных препаратов  (гормоны (глюкокортикостероиды), эстрогены, нефидипин, метотрексат,
  • аспирин, дилтиазем и другие)
  • нарушения питания (голодание, быстрое снижение веса, диета с низким содержанием белков)
  • хирургические вмешательства (операции на желудке и кишечнике)
  • внешнее воздействие токсических веществ (органические растворители, фосфор, ядовитые грибы)
  • заболевания кишечника (воспалительные заболевания, нарушение всасывания, избыточный рост бактерий в кишечнике)
  • инсулинорезистентность – снижение биологического ответа к одному или нескольким  эффектам действия инсулина.

Развитию инсулинорезистентности способствует наследственный фактор – предрасположенность к сахарному диабету, выявление сахарного диабета  у ближайших родственников, а также избыточно калорийное питание и низкая физическая активность. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению ожирения и накоплению жира в ткани печени. Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторы риска развития заболевания.

У большинства пациентов жалобы отсутствуют. Могут отмечаться дискомфорт и тяжесть в животе, слабость, повышенная утомляемость, тяжесть в  правом подреберье, подташнивание, отрыжка, снижение аппетита.

При осмотре выявляется увеличение размеров печени. Нередко подозрение на неалкогольную жировую болезнь печени диагностируется при проведении УЗИ органов брюшной полости или биохимического анализа крови.

В биохимическом анализе крови отмечается повышение печеночных ферментов АЛТ и АСТ до 4 норм, щелочной фосфатазы до 2 норм.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) информативность метода снижается у пациентов с ожирением.

Компьютерная томография (КТ) – позволяет точно оценить степень стеатоза, чувствительность и специфичность метода составляет 93-100%.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) – дает целостное изображение органа в любой проекции, имеет высокое совпадение с данными гистологического исследования.

Эластография печени – обладает более высокой точностью при выраженных стадиях поражения печени (фиброз).

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП, НАЖБ). Причины, симптомы, диагностика, лечение

При прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени отмечается более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа.

В целом для неалкогольной жировой болезни печени характерно доброкачественное течение. Развитие цирроза печени отмечается лишь в 5% случаев. На прогноз заболевания влияют такие факторы, как наличие сопутствующей патологии, в первую очередь ожирения, сахарного диабета, дислипидемии, артериальной гипертензии и проведение адекватной коррекции метаболических нарушений.

Наиболее распространенной причиной возникновения жировой болезни печени является ожирение. В то время как несколько десятилетий назад ожирением страдало гораздо меньше людей в цивилизованном мире, текущая статистика показывает, что более 50% населения развитых стран имеют избыточный вес.

Считается, что 75% людей, страдающих ожирением, подвергаются риску развития легкой формы жировой болезни печени. До 23% лиц, страдающих ожирением, подвержены риску развития ожирения печени с воспалением.

Кроме того, жировая болезнь печени может возникнуть в результате следующих моментов:

  • Голод и белковая недостаточность;
  • Длительное применение парентерального питания (процедура внутривенного введения питательных веществ непосредственно в кровоток);
  • Билиопанкреатическое шунтирование;
  • Быстрая потеря веса.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП, НАЖБ). Причины, симптомы, диагностика, лечение

Существуют также и другие причины жировой болезни печени, такие как:

  • Генетические факторы;
  • Лекарства и химические вещества, такие как спирт, кортикостероиды, тетрациклин и четыреххлористый углерод.

Жировая болезнь печени зачастую не дает о себе знать, особенно вначале заболевания. Со временем болезнь прогрессирует — это может длиться годами или даже десятилетиями и симптомы жировой болезни печени могут уже давать о себе знать.

Проявления жировой болезни печени, как правило, достаточно неопределенные и могут быть признаком также и других заболеваний. К ним можно отнести:

  • Усталость;
  • Снижение массы тела;
  • Потеря аппетита;
  • Слабость;
  • Тошнота;
  • Путаница, нарушение суждений или плохая концентрация.

Также могут присутствовать следующие симптомы:

  • Боль в центре или правой верхней части живота;
  • Увеличение печени;
  • Пятна потемневшей кожи — обычно на шее или в подмышечной области.

Если алкоголь является причиной возникновения жировой болезни печени (АБП), симптомы могут ухудшаться в периоды пьянства. С неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП) прогрессирование болезни можно остановить или даже обратить вспять, или же состояние может ухудшаться. Если цирроз прогрессирует, печень теряет способность выполнять свои функции. Это может привести к следующим симптомам:

  • Задержка жидкости;
  • Атрофия мышц;
  • Внутреннее кровотечение;
  • Желтуха (болезнь Госпела);
  • Печеночная недостаточность.

Неалкогольная жировая болезнь печени, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным, медленно прогрессирующим течением. Однако НАСГ во многих случаях остается своевременно нераспознанным и в отсутствие адекватного лечения в 50% прогрессирует и может приводить к развитию цирроза печени и фатальным последствиям. Как свидетельствуют исследования, в общей популяции у каждого третьего пациента с НАСГ отмечается его прогрессирование до стадии цирроза [18].

Наиболее значимыми факторами, способствующими развитию стеатоза печени и его прогрессированию в стеатогепатит с последующим развитием фиброза, а затем и цирроза печени, являются абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия и нарушения углеводного обмена [40].

причины стеатоза печени

Многие исследователи рассматривают стеатогепатит в качестве вероятной причины развития криптогенных циррозов печени неясной этиологии: по данным исследований, в 60-80% случаев криптогенный цирроз формируется в исходе НАСГ [18].

Результаты исследований, охватывающие 10-летний период наблюдения пациентов с НАСГ, свидетельствуют о прогрессировании фиброза печени и развитии цирроза за этот промежуток времени у 20—40%. В целом, по данным этих исследований, заболевание прогрессирует медленно, и прогноз зависит от стадии НАЖБП: наиболее благоприятный — при стеатозе, наихудший — при циррозе. В течение 4—10 лет наблюдения 9—26% пациентов умерли вследствие терминальной стадии цирроза [18, 19].

В исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что за 15 лет наблюдения за 129 пациентами с ожирением и морфологически доказанной НАЖБП, сопровождающейся хронической гипертрансаминаземией, 12,7% умерли от ССЗ и только 1,6% от печеночной патологии [17].

При циррозе печени, развившемся на фоне НАСГ, в 3% случаев возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы [18].

Жировая болезнь печени неалкогольного генеза возникает в результате воздействия на организм человека таких факторов:

  • резкая потеря массы тела;
  • ожирение тяжелой степени;
  • сахарный диабет;
  • частые стрессы;
  • плохая экология;
  • контакт с ядами;
  • артериальная гипертензия;
  • атеросклероз;
  • употребление богатой холестерином пищи;
  • прием медикаментозных препаратов с токсическим эффектом на гепатоциты;
  • дисбактериоз;
  • язвенная болезнь желудка;
  • нарушение обмена веществ любого происхождения.

Клинические проявления болезни классифицируются на такие 4 основных периода по тяжести течения:

  • Начальный этап. Происходит накопление капель жира в клеточных и межклеточных элементах органа. При этом пациент не ощущает выраженных симптомов и не наблюдается нарушений в функциональной активности органа.
  • Вторая стадия или стеатогепатит. Длительное скопление липидов провоцирует выраженный воспалительный процесс в гепатоцитах. Пациент жалуется на тяжесть в правом подреберье, которая усиливается после еды.
  • Фиброз. Возникает вследствие длительного и прогрессирующего воспаления и заключается в обрастании печени соединительной тканью. Пациент предъявляет при этом жалобы на значительные боли в животе, возможно периодическое пожелтение слизистых оболочек и склер, тошнота, рвота и потеря массы тела, вплоть до истощения.
  • Четвертая стадия или цирроз. Заключается в замещении большей части функционирующей печеночной ткани рубцами. Из-за этого значительно нарушается работа органа. Появляются характерные клинические симптомы, сигнализирующие о недостаточности ферментативной активности железы.
alt
Нарушение основных функций печени провоцирует постоянное чувство тошноты и частые рвотные позывы.

Течение и прогноз НАЖБП

Основными клинико-морфологическими формами НАЖБП являются: стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печени.

НАЖБП, как правило, характеризуется бессимптомным течением, и наиболее часто заболевание выявляется случайно. Пациенты с жировой дистрофией не предъявляют жалоб или их жалобы неспецифичны: слабость, утомляемость, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области. По мере прогрессирования заболевания, как правило, на стадии цирроза печени, появляются симптомы, свидетельствующие о развитии печеночной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, «печеночные» знаки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость.

alt

Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и, в основном, не коррелируют с ее клиническими формами. В большинстве случаев НАЖБП диагностируют случайно при выявлении повышенных уровней печеночных трансаминаз, ультразвуковом исследовании печени или уже при появлении признаков портальной гипертензии.

Лабораторная диагностика

У пациентов с НАЖБП показатели, характеризующие функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза), не определяют стадию и активность процесса. Повышенный уровень сывороточных трансаминаз выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП. Тем не менее, нормальные показатели трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных изменений и фиброза печени.

Вероятность наличия НАСГ выше при уровне трансаминаз, превышающем норму более чем в 2 раза. По данным исследований, при НАСГ уровень АЛТ чаще выше уровня АСТ, а пониженный уровень АЛТ в сочетании с выраженным ожирением может свидетельствовать о наличии тяжелого фиброза и цирроза печени [35]. При развитии цирроза у больных НАЖБП могут выявляться: гипоальбуминемия, тромбоцитопения и увеличение времени свертывания крови.

В ряде случаев у пациентов с НАЖБП обнаруживаются нарушения метаболизма железа (повышение ферритина и насыщения трансферрина сыворотки), не связанные с наличием наследственного гемохроматоза.

Маркером НАЖБП может являться содержание в сыворотке крови фрагментов белка-филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней фрагментов цитокератина-18 является специфичным для стеатогепатита и позволяет дифференцировать его от стеатоза. Специфичность и чувствительность данного метода составляют 99,9% и 85,7% соответственно [20].

В последние годы для диагностики НАЖБП используются фибротесты, позволяющие оценить степень выраженности повреждения печени [33]. Чувствительность и специфичность фибротестов составляют 70-90%. Их информативность возрастает с увеличением степени стеатоза, НАСГ и фиброза. Однако в связи с отсутствием в настоящее время достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени у пациентов с НАЖБП при пункционной биопсии, фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП.

При НАЖБП также можно выявить различные составляющие МС: повышение уровня триглицеридов, снижение ХС ЛПВП в крови, различные нарушения углеводного обмена.

Инструментальные методы диагностики

К визуальным методам диагностики НАЖБП относят: ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию печени.

Ультразвуковое исследование печени у больных с НАЖБП, как правило, выявляет гиперэхогенность или диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы (эхогенность печени превышает эхогенность почек), нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала. Чувствительность и специфичность ультразвукового исследования составляет 60-94% и 88-95% соответственно и снижается по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза до 49% и 75% [39].

По данным компьютерной томографии (КТ) печени, основными признаками НАЖБП являются: снижение рентгеноплотности на 3-5 HU (в норме рентгеноплотность печени меньше чем рентгеноплотность селезенки), более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани.

К неинвазивному методу диагностики НАЖБП относят эластографию (фиброскан), с помощью которой определяется плотность (фиброз) печени с помощью упругих волн. Данный метод не информативен при ИМТ более 30, то есть при ожирении, и не позволяет диагностировать стеатоз и стеатогепатит [33].

Таким образом, инструментальные методы диагностики НАЖБП обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза печени. Однако ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности.

Морфологическая диагностика

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать НАЖБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания, контролировать эффективность лечения. По данным исследований, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50% [6].

С 2005 года в клинической практике для комплексной оценки морфологических изменений в печени при НАЖБП широко используется шкала NAS (NAFLD activity score), предложенная D. A. Kleiner (табл. 1) [27]. Шкала NAS включает следующие показатели: выраженность стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов.

Оценка проводится по баллам: сумма баллов 0-2 исключает диагноз НАСГ; 3-4 балла -пограничные значения, при которых наличие воспалительного поражения рассматривается индивидуально; 5-8 баллов с высокой вероятностью указывают на наличие НАСГ. Шкала NAS используется и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет достоверно определить динамику морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени.

Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и, как правило, проводится в амбулаторных условиях [6].

Литература

  1. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. – 2007. – № 79(8). – С. 1–4.
  2. Бутрова С.А., Елисеева А.Ю., Ильин А.В. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. – 2008. – № 2(15). – С. 17–21.
  3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения // Российские Медицинские Вести. – 2010. – № XV(1). – С. 17–26.
  4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / Методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009.
  5. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Российские Медицинские Вести. – 2010. – № XV(1). – С. 41–6.
  6. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № XVI(4). – С. 65–78.
  7. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgraduate medical Journal. – 2006. – № 82. – Р. 315–22.
  8. Alkhouri N., Dixon L., Feldstein A. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal // Expert review of gastroenterology {amp}amp; hepatology. – 2009. – № 3(4). – Р. 445–51.
  9. Browning J.D., Horton J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury // J Clin Invest. – 2004. – № 114. – Р. 147–52.
  10. Browning J., Szczepaniak L., Dobbins R., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. – 2004. – № 40. – Р. 1387–95.
  11. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am J Gastroenterol. – 2005. – № 100. – Р. 1082–90.
  12. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E., Gambino R., Cassader M., Baldi S., Ponti V., Pagano G., Ferrannini E., Rizzetto M. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetogia. – 2005. – № 48. – Р. 634–42.
  13. Chavez-Tapia N., Barrientos-Gutierrez T., Tellez-Avila F., Sanchez-Avila F., Montano-Reyes M., Uribe M. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review // World J Gastroenterol. – 2006. – № 12(48). – Р. 7826–31.
  14. Charles M., Morange P., Eschwege E. Effect of weight change and metformin on fibrinolisis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects // Diabetes care. – 1998. – № 21. – Р. 1967–72.
  15. Cnop M., Havel P., Utzschneider K. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex // Diabetologia. – 2003. – № 46. – Р. 459–69.
  16. Dongiovanni P., Valenti L., R. Rametta., Daly A. K. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. – 2010. – № 59. – Р. 267–73.
  17. Ekstedt M., Franzen L., Mathiesen U. Statins in non-alcoholic fatty liver diseases and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study // J hepatol. – 2007. – № 47(1). – Р. 135–41.
  18. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. Natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of liver biopsies // Hepatology. – 2004. – № 40. – Р. 820–6.
  19. Feldstein A., Charatcharoenwitthaya P., Treeprasertsuk S., Benson J., Enders F., Angulo P. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years // Gut. – 2009. – № 58(11). – Р. 1538–44.
  20. Feldstein A.E., Wieckowska A.Е., Lopez A.R., Liu Y.C., Zein N.N., McCullough A.J. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis // Hepatology. – 2004. – № 39(1). – Р. 188–96.
  21. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M., Roda E., Marchesini G. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance // Obes Rev. – 2004. – № 5(1). – Р. 27–42.
  22. Ghany M., Premkumar A., Park Y., Liang T., Yanovski J., Kleiner D., Hoofnagle J. A pilot study of pioglitazone treatment for hepatitis // Hepatology. – 2009. – № 50(4). – Р. 564–8.
  23. Harrison S.A., Fecht W., Brunt E.M., Neuschwander-Tetri B.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial // Hepatology. – 2009. – № 49(1). – Р. 80–6.
  24. Hasegawa Т., Yoneda M., Nakamura K., Makino I., Terano A. Plasma trans¬forming growth factor-betal level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – № 15 (10). – Р. 1667–72.
  25. Houmard J.A., Tanner C.J., Slentz C.A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity // J Appl Physiol. – 2004. – № 96. – Р. 101–6.
  26. Hui J., Hodge A., Farrell G. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepatology. – 2004. – № 40. – Р. 46–54.
  27. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., Behling C., Contos M.J., Cummings O.W., Ferrell L.D., Liu Y.C., Torbenson M.S., Unalp-Arida A., Yeh M., McCullough A.J., Sanyal A.J. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. – 2005 Jun. – № 41(6). – Р. 1313–21.
  28. Krempf M., Laville M., Basdevant A., et al. Effect of orlistat on NCEP ATP-IIIdefined metabolic syndrome in obese or overweight patients: meta-analysis from 20 randomised double-blind studies worldwide // Obese Rev. – 2005. – № 6(1). – Р. 166.
  29. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin Liver Dis. – 2008. – № 28(4). – Р. 339–50.
  30. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A., Forlani G., Melchionda N. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. – 1999. – № 107 (5). – Р. 450–5.
  31. Marchesini G., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // The Lancet. – 2001. – № ). – Р. 893 – 4.
  32. Mazhar S., Shiehmorteza M., Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis // Clin Gastroenterol Hepatol. – 2009. – № 7(2). – Р. 135–40.
  33. Mehta R., Thomas E., Bell J., Johnston D., Taylor S. Non-invasive means of measuring hepatic fat content // World J Gastroenterol. – 2008. – № 14(22). – Р. 3476–83.
  34. Milner K., Van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J., Lam K., Chisholm D., George J. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. – 2009. – № 49(6). – Р. 1926–34.
  35. Mofrad P., Contos M., Haque M. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values // Hepatology. – 2003. – № 37. – Р. 1286–92.
  36. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. – 2010. – № 11(6). – Р. 430–45.
  37. Nair S., Diehl A., Wiseman M. Metformin in the triement of non- alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment Pharmacol Ther. – 2004. – № 20. – Р. 23–8.
  38. Sabuncu T., Nazligui Y., Karaoglanoglu M. et al. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis // Rom. J. Gastroentarol. – 2003. – № 12. – Р. 189–92.
  39. Schwenzer N., Springer F., Schraml C., Stefan N., Machann J., Schick F. Noninvasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance // J Hepatol. – 2009. – № 51(3). – Р. 433–45.
  40. Stefan N., Kantartzis K., Häring H. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver // Endocrine Reviews. – 2008. – № 29(7). – Р. 939–60.
  41. Targher G., Bertolini L., Scala L., Zoppini G., Zenari L., Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue // Diabet Med. – 2005. – № 22(10). – Р. 1354–8.
  42. Tiikkainen M., Hakkinen A., Korsheninnikova E. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes // Diabetes. – 2004. – № 53. – Р. 2169–76.
  43. Tilg H., Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. – 2000. – № 343(20). – Р. 1467–76.
  44. Tilg H., Diehl A., Li Z., Lin H., Yang S. Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Gut. – 2005. – № 54. – Р. 303–6.
  45. Tobari M., Hashimoto E. Imaging of nonalcoholic steatohepatitis: advantages and pitfalls of ultrasonography and computed tomography // Intern Med. – 2009. – № 48(10). – Р. 739–46.
  46. Toplak H., Ziegler O., Keller U., et al. X-PERT: weight reduction with orlistat in obese subjects receiving a mildly or moderately reduced-energy diet: early response to treatment predicts weight maintenance // Diabetes Obes Metab. – 2005. – № 7(6). – Р. 699–708.
  47. Torer N., Ozenirler S., Yucel A., Bukan N., Erdem O. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Scandiavian Journal of Gastroenterology. – 2007. – № 42 (9). – Р. 1095–101.
  48. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., et al. XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. – 2004. – № 27(1). – Р. 155–61.
  49. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., et al. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis // Liver Int. – 2006. – № 26. – Р. 1015–7.
  50. Utzschneider K.M., Kahn S.E. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The Journal of Clinical Endocrinology {amp}amp; Metabolism. – 2006. – № 91(12). – Р. 4753–61.
  51. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment Pharmacol Ther. – 2004. – № 19(5). – Р. 537–44.
  52. Webb M., Yeshua H., Zelber-Sagi S., Santo E., Brazowski E., Halpern Z., Oren R. Diagnostic Value of a Computerized Hepatorenal Index for Sonographic Quantification of Liver Steatosis // AJR. – 2009. – № 192. – Р. 909–14.
  53. Wirth A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL-Primary Health Care Trial // Diabetes Obes Metab. – 2005. – № 7(1). – Р. 21–7.
  54. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazowsky E., et al. A double-blind randomized placebocontrolled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. – 2006. – № 4. – Р. 639–44.
  55. Zheng L., Lv G., Sheng J., Yang Y. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-α expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – № 25(1). – Р. 156–63.
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
ntchina.ru
Adblock
detector