Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита

Кальцификация и панкреатолитиаз

Панкреатолитиаз и кальцификацию паренхимы ПЖ наблюдают практически при всех этиологических вариантах развития ХП, за исключением аутоиммунного ХП. Необходимо различать панкреатолитиаз (образование конкрементов протоков) и кальцификацию (calcificatio pancreatica). В последнем случае катьцификаты локализованы непосредственно в ткани ПЖ.

До настоящего времени не вполне доказана однородность группы панкреатитов, протекающих с панкреатолитиазом и кальпификацией. Н. Sarles в 1991 г высказано предположение о существовании двух разновидностей заболевания, сопровождающегося образованием камней в ПЖ. Первая разновидность характеризуется наличием камней правильной формы с высокой степенью кальцификации и имеет чёткую связь с употреблением ачкоголя или недостаточным (неполноценным) питанием.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Для второй разновидности характерно наличие мелких нерастворимых протеиновых пробок со слабой степенью кальцификации. Такие микролиты чаще всего рентгенонегативиы. Их образование не связывают со злоупотреблением алкоголем и неполноценным питанием, считают врождённым. Открытия последних лет, в частности расшифровка патогенеза НП, выделение в отдельную форму тропического панкреатита и анализ морфологических и клинических особенностей заболевания, не укладываются в более ранние представления Н. Sarles.

Патогенез этих форм панкреатитов различен, но их многие механизмы тесно переплетаются.

Кальцификация. Кальцифицирующий ХП обычно возникает вследствие очагового панкреонекроза с отложением кальция в местах предшествующего некроза. Это происходит вследствие того, что под действием липазы в очагах жирового некроза нейтральный жир расщепляется до жирных кислот и глицерина, а затем кальций секрета ПЖ образует нерастворимые соли жирных кислот, которые и осаждаются в месте некроза.

Второй возможный механизм кальцификации предложен в рамках изложенной выше теории малых протоков Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза), когда преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках приводит к их обструкции и прогрессирующему фиброзу ацинуса. Как известно, в условиях обструкции значительно облегчается выпадение солей кальция, которые в результате локализуются в зонах фиброза, отдельно от протоковой системы ПЖ.

После открытия литостатина стали считать, что именно этот белок в условиях блока мелких протоков, связываясь с кристаллами кальция, приводит к кальцификации. Однако данные о том, что протеиновые бляшки (пробки) преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не из протеинов), а в центре образовавшихся панкреатических камней часто отсутствует кальций, отчасти опровергают эту теорию.

Панкреатолитиаз. Механизм камнеобразования до сих пор полностью не ясен. Основные положения теории развития панкреатолитиаза сводятся к трём моментам: гиперсекреции кальция и лактоферрина, функциональной роли литостатина. Действительно, несмотря на прогрессирующее уменьшение экзокринной секреции бикарбонатов и ферментов ПЖ при ХП, обнаруживают увеличение секреции кальция и лактоферрина.

Теория соотношения некроза и фиброза в контексте гипотезы об аутодеструкции поджелудочной железы

Теория общего протока (common channel) была предложена Е, Opie (1901) после обнаружения им конкремента в фатеровом соске у пациента, умершего от ОП. Автор предположил, что анатомическая близость мест впадения жёлчного и панкреатического протоков в ДПК может приводить к рефлюксу жёлчи в ГПП и повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в жёлчи.

Теория была воспринята неоднозначно. Во-первых, в большинстве случаев камень блокирует оба протока. Во-вторых, давление в ГПП выше, чем в общем жёлчном протоке. В обоих случаях рефлюкс жёлчи в ГПП не должен происходить.

В-третьих, существующее предположение, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой жёлчи (например, значительное содержание в жёлчи продуктов перекисного окисления липидов при холелитиазе, придающей ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в ГПП) до сих пор не подтверждено. Наиболее вероятно, что билиарные конкременты блокируют только ГПП, что приводит к протоковой гипертензии и развитию ОП либо, при длительной неполной обструкции, — к развитию ХП.

Частичная обструкция панкреатических протоков в экспериментах на собаках, крысах и свиньях приводит к повреждениям панкреатической паренхимы, весьма похожим на те, которые наблюдают при ХП у человека.

Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита

Хроническое злоупотребление алкоголем утяжеляет повреждения ПЖ, ускоряет их начало и способствует их необратимости. В дальнейших экспериментальных исследованиях было обнаружено следующее:
• продолжительность обструкции протоков прямо коррелирует с тяжестью повреждений ПЖ;
• протоковая обструкция потенцирует развитие конкрементов в протоковой системе у половины экспериментальных животных;

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Таким образом, большинство авторов представляют реализацию множества этиологических факторов в патогенезе ХП аналогично тому, как это происходит в эксперименте при блоке панкреатических протоков. Действительно, панкреатостаз облегчает осаждение кристаллов кальция в протоковой системе ПЖ с последующей кальцификацией белкового секрета, развитием вторичного блока и ухудшением обструкции.

В присутствии литогенных факторов (алкоголь, курени) либо у больных с наследственной предрасположенностью (наследственный панкреатит) процесс прогрессирования ХП может быть ускорен. Характерно раннее начало кальцификапии, развитие внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ.

При наличии мутаций гена CFTR у больных с ХП заболевание прогрессирует на фоне блокады протоков различного порядка слизистыми пробками в результате сгущения секрета.

Классический и наиболее известный пример разновидности гидравлической теории «малых протоков» — теория Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза или нарушенной секреции). Так, алкоголь способствует повышению содержания белка и увеличению вязкости панкреатического секрета. В этих условиях происходит преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках.

Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (ферменты), гликопротеиды, кислые мукополисахариды, заполняют протоки. Развивается обструкция внутридольковых или вставочных протоков с последующим повреждением эпителия, его атрофией, развитием локального стеноза или образованием фиброзных рубцов.

Затем в ткани, дренируемой повреждёнными протоками, возникают паренхиматозные изменения (кистозное перерождение или атрофия ацинарных долек). В конечном итоге прогрессирующий фиброз, начавшийся вокруг протока, распространяется на всю дольку, вызывает замещение ацинарной ткани и приводит к хроническому кальцифицирующему панкреатиту. Данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия, а не протеинов, отчасти опровергают эту теорию.

Итак, недостаточный отток панкреатического сока в сочетании с повышением концентрации белка и вязкости секрета приводит к преципитации белка с образованием «белковых пробок», которые вызывают частичную или полную закупорку различных отделов панкреатических протоков.

Как известно, теория соотношения некроза и фиброза была сформулирована в 1946 г. M.W. Comfort и соавт. В соответствии с ней образующиеся при ОП воспалительные медиаторы вызывают некроз ПЖ. В дальнейшем, по мере подключения иммунных механизмов, нарушения окислительных процессов и развития ишемии, процесс становится персистирующим (хроническим) и приводит к фиброзным изменениям в ПЖ.

M.W. Comfort и соавт., выдвигая собственную теорию, в большей степени опирались на гипотезу Н. Chiari, который ещё в 1896 г. предложил рассматривать ОП как комплекс клинических признаков, развившихся вследствие самопереваривания ПЖ (разрушения ткани ПЖ её собственными пищеварительными ферментами). Итак, трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза и профосфолипаза А под действием различных факторов (эндо- и экзотоксинов, инфекционных агентов, ишемии, прямой травмы и др.

Повреждение ацинарных клеток приводит к дальнейшему высвобождению зимогенов, которые также каскадно активируются. Кроме того, активация и высвобождение медиаторов воспаления усугубляет отёк. Таким образом, последовательно происходят события, кульминацией которых служит развитие острого некротизирующего панкреатита.

При благоприятном исходе формируется фиброз, свойственный уже ХП. Несмотря на то что в настоящее время механизм интрапанкреатической активации трипсина детально не установлен, именно несвоевременную активацию трипсина считают инициирующим моментом в патогенезе ОП.

Теория о первично- и вторично-рецидивирующих формах ХП — комбинация из всех вышеуказанных теорий. С рядом её положений можно не соглашаться, но в ней предпринят принципиально верный подход — совершён анализ современных теорий патогенеза ХП. Все противоречия разведены в две принципиально различные формы ХП, в каждой из которых удалось объединить универсальные патологические механизмы. Выделяют две клинические формы заболевания, каждой из которых свойственны различные патогенетические особенности.

Воспалительный процесс длительное время персистирует в интерстициальной ткани ПЖ (подобно хроническим интерстициальным воспалительным заболеваниям лёгких) при активном участии мононуклеарных фагоцитов и незначительном участии полинуклеарных фагоцитов. Инициацию воспаления осуществляют иммунные комплексы, вырабатывающиеся на неизвестные антигены и имеющие сродство к ткани ПЖ.

Взаимодействуя с Fc-рецепторами мононуклеарных фагоцитов, они стимулируют выделение из их цитоплазмы цитокинов и различных медиаторов, повреждающих паренхиму (оксиданты), активирующих фибробласты (фибронектин) и усиливающих фиброгенез. У больных эта фаза воспаления протекает латентно, без выраженных клинических симптомов, т.е.

соответствует хроническому моноцитарно-инфильтративному (первично-хроническому) воспалению. На определённом этапе латентного течения, вследствие инициации мононуклеарных фагоцитов иммунными комплексами или самоактивации, интенсивно выделяется ИЛ-8, обладающий хемотаксическим и стимулирующим нейтрофилы действием.

При этом нейтрофилы проникают в зону мононуктеарной инфильтрации (в очаг хронического воспаления ПЖ) и, благодаря выделению активных медиаторов воспаления (оксиданты, лизосомальные ферменты, миелопероксидаза), вызывают обострение. Момент вовлечения в иоспаление паренхимы ПЖ знаменует переход латентной формы в клиническую.

Распространённый фиброз ПЖ и атрофия её паренхимы ограничивают развитие высокой активности перекисного окисления липидов и объём высвобождающегося их ацинарных клеток трипсиногена. И в период обострения, и в фазу ремиссии происходит выделение мононуклеарными фагоцитами фибронектина, а следовательно, фиброзирующий процесс в ПЖ не прекращается.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

https://www.youtube.com/watch?v=https:knCRFBazKO8

Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и напоминают таковые при ХП. Именно поэтому было предположено, что мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием этого заболевания. Действительно, у больных ХП мутации в гене трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR-гене) обнаруживают с высокой частотой (13,4—37%). Вопрос о восприимчивости людей с мутациями гена CFTR остаётся до сих пор открытым.

Признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10-15%, рубеж среди больных с диагностированными формами муковисцидоза. Общеизвестный факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клиники экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рождения, прогрессируя в юности и взрослом возрасте.

Гиперсекреция кальция

При ХП повышена базальная секреция кальция, его секреция в ответ на перфузию кишечника изотоническим раствором хлорида натрия и внутривенное введение холецистокинина. Повышение секреции кальция у больных с ХП не зависит от его концентрации в сыворотке крови, этиологии панкреатита, предшествующей холецистэктомии и наличия или отсутствия рентгенологически определяемых кальцификатов. В то же время при раке ПЖ секреция кальция снижена.

Следовательно, её увеличение — не общий симптом различных заболеваний поджелудочной железы, а признак, характерный лишь для ХП. Интересен тот факт, что количество кальция и белка в панкреатическом секрете увеличивается уже на ранней стадии хронического алкогольного панкреатита (до образования кальцификатов).

Повышенное содержание кальция в секрете ПЖ способствует ускорению активации трипсиногена, а его соли могут осаждаться в щелочной среде, физиологической для панкреатических протоков. Активация трипсиногена внутри железы в сочетании с обструкцией её протоков кальциево-белковыми микропреципитатами, образующимися на ранних стадиях экспериментального алкогольного панкреатита у собак, позволяет объяснить механизм развития кальцифицирующего ХП (в частности, связанного с алкоголизмом). Неизвестно, предшествует ли избыточная экзокринная секреция кальция заболеванию.

Изменения протокового эпителия

У больных с панкреатолитиазом отмечены качественные и количественные изменения продукции гликопротеинов дуктулоцитами. Усиленный синтез нейтральных гликопротеинов, утрата способности секретировать сиалогликопротеины приводит к изменению физико-химических свойств слизи — увеличению вязкости, нестойкости буферных систем слизи и, в результате, к метаболическому обызвествлению с образованием камней в протоках.

Лактоферрин

В противовес литостатиновой теории было предположено, что если причина формирования белковых пробок — преципитация белка, зависящая от его концентрации в панкреатическом соке, то можно определить высокое содержание некоторых протеинов. Так, при анализе панкреатического сока у больных с ХП была обнаружена большая концентрация железо-связывающего белка — лактоферрин, Было высказано предположение, что лактоферрин может играть роль в формировании белковых пробок, что связано с его способностью потенцировать агрегацию крупных ацидофильных белков (например, альбумина).

Существует мнение, что повышение содержания лактоферрина в панкреатическом соке характерно только для больных с панкреатолитиазом, поскольку при других заболеваниях ПЖ не обнаруживают высокую концентрацию лактоферрина в панкреатическом соке. Считают, что секреция лактоферрина не коррелирует ни с потреблением алкоголя, ни с экзокринной недостаточностью ПЖ, также как до сих пор неизвестно, предшествует ли болезни повышение его концентрации в панкреатическом соке или это её следствие.

Дуодено-панкреатический рефлюкс

Полагают, что начальный этап развития панкреатита — нарушение взаимоотношений между панкреатической секрецией, давлением в ГПП и ДПК. Повышение давления в просвете ДПК приводит к рефлюксу её содержимого в ГПП с последующей активацией в нём протеаз, что может послужить толчком к развитию ОП. В эксперименте ОП вызывали путём образования петли Пфеффера из ДПК, внутрипросветное давление в которой превышает таковое в ГПП.

Вследствие этого возникает рефлюкс дуоденального содержимого в проток. В физиологических условиях у собак во время третьей фазы межпищеварительного комплекса и после кормления давление в ДПК может превышать таковое в протоке ПЖ. В это время небольшое количество (менее 1%) дуоденального содержимого забрасывается в панкреатический проток.

Таким образом, хотя потенциальная возможность возникновения ОП в физиологических условиях существует, рефлюкс очень непродолжителен, незначителен по объёму, и неизвестно, происходит ли при этом внутрипротоковая активация протеаз. Кроме того, на протяжении большей части времени сфинктер панкреатического протока эффективно предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в ГПП.

Однако если давление в ДПК значительно или на протяжении длительного периода (большое количество пищи, дуодсностаз, динамическая кишечная непроходимость и др.) превышает таковое в ГПП (рвота), то возникновение рефлюкса и активация протеаз более вероятны, особенно при совпадении времени повышения секреции панкреатических ферментов с рефлюксом.

В подобной ситуации одновременное нарушение взаимоотношений между давлением в ДПК, давлением в ГПП и секреторной активностью ПЖ может служить фактором, предрасполагающим к ОП. Увеличение внутрибрюшного давления на 1 мм рт.ст. способствует повышению риска развития тяжёлого ОП в 2,23 раза. Существует корреляционная связь между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью панкреатита, развитием бактериальных осложнений и летальных исходов.

Литостатин, трипсин и другие белки панкреатического сока

Открытие на рубеже 90-х гг. прошлого века белка панкреатических камней — литостатина, обнаруженного в панкреатическом соке и конкрементах ПЖ, привлекло внимание многих научных групп, занимающимися проблемами обструктивных (на фоне панкреатолитиаза) и кальцифицирующих панкреатитов. Этот интерес был обусловлен выдвинутой гипотезой о способности литостатина ингибировать образование нерастворимых солей кальция в среде, перенасыщенной последним.

Один из основных фактов, положенных в основу гипотезы — обнаружение сниженных концентраций литостатина в панкреатическом соке у больных с алкогольным ХП и некоторых пациентов с неалкогольным ХП. С учётом того, что панкреатическая жидкость в норме содержит значительное количество кальция и бикарбонатов (а для ХП как раз характерна гиперсскреция кальция), вполне логично предположение, что дефицит литостатина может играть важную роль в образовании конкрементов и кальцификации ПЖ.

Поскольку литостатин рассматривают как один из стабилизаторов кальция, т.е. в качестве субстрата, поддерживающего кальций в растворимом состоянии, основную роль литостатина связывают с ингибированием нуклеации, агрегации и образования кристаллов солей кальция.

Литостатиновую теорию можно рассматривать как модификацию рассмотренной выше теории малых протоков Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза).

Ни одно из множества проведённых исследований не смогло ясно оценить функцию или механизм действия литостатина, поэтому понятна волна интереса, возникшая при открытии панкреатит-ассоциированного белка, который синтезирует и секретирует ПЖ. По своей аминокислотной последовательности он весьма близок к литостатину (идентичность — 43%, подобие — 54%) и соответствует основным особенностям лектинов.

К настоящему моменту не обнаружено ни одной публикации, в которой было бы представлено интибирующее влияние панкреатит-ассоциированного белка на кристаллообразование или рост кристаллов кальция. Его функция остаётся неизвестной, хотя доказано, что секреция литостатина и панкреатит-ассоциированного белка увеличивается в ответ на негативное воздействие на ПЖ.

Деятельностью трипсина в ПЖ главным образом управляет ПИТ, который также известен как serine protease inhibitor kaza тип l (SPINK 1). ПИТ синтезируется в ацинарных клетках ПЖ и действует как мощный естественный ингибитор трипсина, предотвращая аутолиз ПЖ, и, следовательно, развитие ХП, ПИТ также блокирует дальнейшую активацию выделения ферментов панкреатическими клетками посредством ингибирования протеазактивированных рецепторов.

Если мутация гена ПИТ нарушает его функцию, то трипсин может легко вызывать аутолиз ПЖ с развитием острого или хронического панкреатита. Было предположено, что мутация гена ПИТ вызывает предрасположенность к развитию ХП, понижая функцию блокирования активации трипсина. Учёные сообщили о наличии у пациентов с ХП мутаций ПИТ, расположенного на 5-й хромосоме (5q32).

Проведённые исследования идентифицировали варианты мутаций в гене ПИТ у больных ХП; с наибольшей частотой была обнаружена мутация N34S в 3-м экзоне гена. Следует отметить, что N34S мутапия была выделена совместно с двумя интронными мутациями: TVS1-37T {amp}gt;С и IVS3-69INSTTTT, причём аналогичный набор мутаций (N34S IVS1-37Т {amp}gt;

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Доказательством выдвинутой теории о значительной роли мутации N34S в развитии ХП может служить следующее:
• данные, основанные на теоретическом компьютерном анализе, свидетельствующие, что мутация N34S может затрагивать строение близлежащего активного участка и уменьшать биологическую функцию ПИТ;
• частота мутации N34S у больных ХП значительно выше, чем у лиц без признаков ХП;

В ряде исследований было показано, что мутация N34S увеличивает риск развития и тяжесть ОП, панкреатогенного сахарного диабета и кальцификации, приводит к развитию ХП и диабета в более раннем возрасте по сравнению с лицами без мутации.

Ввиду того, что мутацию SPINK 1 N34S в общей популяции встречают очень часто (1% всей популяции гетерозиготные носители N34S), маловероятно, что эта мутация самостоятельно инициирует развитие ХП. Скорее всего она представляет собой полигенетическую модель в совокупности с рядом других, до конца неопределённых факторов (генетических и факторов окружающей среды).

Идентифицирован ряд других мутаций гена ПИТ — R67C (возможно типичная только для японцев), R65Q, Y1092X, P55S, М1Т, интронные мутации c.27deIC и C.871G {amp}gt;А, однако ввиду редкой встречаемости тяжесть фенотипических проявлений не известна. Существуют указания, что при наличии мутации М1Т отмечают более тяжёлое течение ХП, чем при мутации N34S.

Суммируя приведённые выше данные можно предположить существенную роль мутации N34S SPTNK 1 в развитии ХП. Не исключается, что даже гетерозиготное носительство мутации N34S при воздействии факторов внешней среды может индуцировать развитие ХП и способствовать более тяжёлому его течению.

Существуют данные о связи НП с мутацией В1181 в гене анионического трипсиногена (PRSS2), однако они требуют дальнейших исследований. Есть возможность развития первичного ХП на фоне врождённого дефицита а,-антитрипсина, который кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы в позиции q32.1. Ген по протяжённости составляет около 10,2 килобаз и разделён 4 интронами на 5 экзонов. Тип наследования аутосомно-кодоминантный.

Номенклатура фенотипов а1-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, основана на электрофоретической подвижности белка (Pi — protease inhibitor). Нормальный белок обозначают буквой М, быстро перемещающийся — F, медтенно перемещающийся — Р и S, и самый медленный — Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируют по географическим зонам, где они выделены.

Аллель М даёт 50% активности а1-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Р и S-аллели — 12,5 и 30%, соответственно. Нормальный фенотип обозначают PiMM, когда и наблюдают наибольшую активность а1-антитрипсина. Наименьшая активность а1-антитрипсина наблюдают при ZZ и Z-фенотипах — 15 и 10% активности соответственно.

Распространённость наследственного дефицита а1-антитрипсина в России составляет 3,5% (MZ — 2,2% и MS — 1,3%).

Широкий диапазон содержания в конкрементах литостатина (0,01-85% общего количества белка) наводит на мысль, что механизмы камнеобразования могут быть многофакторными, а белковые компоненты конкрементов — весьма разнообразными. Другими словами, литостатин — далеко не единственный белок, вовлечённый в формирование конкрементов. Интересно, что при отсутствии литостатина в конкрементах в них отмечают высокое содержание лактоферрина.

Переход в хронический панкреатит

Воспалительный процесс (подобно ОП) начинается в паренхиме с интраацинарной активации трипсина из трипсиногена. Порции трипсина, высвобождающиеся при этом из ацинарных клеток, активируют новые молекулы трипсиногена; возникает цепная реакция. Повышение активности трипсина в крови стимулирует нейтрофилы, которые первыми устремляются в очаг воспаления.

Выделяемые ими оксиданты и лизосомальные ферменты оказывают на клеточные элементы и соединительную ткань цитотоксическое и деструктивное воздействие. Активируется процесс перекисного окисления липидов клеточных, митохондриальных, микросомальных мембран с нарушением их целостности и проницаемости и высвобождением из ацинарных клеток в окружающие ткани и кровь протсолитических пищеварительных и лизосомальных ферментов. Последние, обладая агрессивными свойствами, активно включаются в механизм воспаления (повреждения) тканей ПЖ.

Снижение активности антиоксидантов связано с их расходованием на нейтрализацию свободных радикалов и деструктивным влиянием на них лизосомальных ферментов, что приводит к развитию оксидативного стресса. В очаге воспаления происходит накопление мононуктеарных фагоцитов с выделением фибронектина, что знаменует собой переход острого воспалительного процесса в ПЖ в фазу репаративной регенерации с развитием фиброзных изменений.

Итак, обострение первично-рецидивирующей формы ХП происходит вследствие активации (самоактивации) находящихся в очаге хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов с высвобождением ИЛ-8 — хемоаттрактанта и стимулятора продукции оксидантов нейтрофилами. Последние, концентрируясь в очаге хронического воспаления, вызывают рецидив заболевания. Цитокиновый механизм обострения считают альтернативным механизмом интраацинарной активации трипсина из трипсиногена.

Нарушения в системе перекисного окисления липидов и синтез оксида азота

Модификация атьбумина и его спонтанный гидролиз в панкреатическом соке происходит при добавлении в него продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это даёт основания говорить об индуцирующей (промотирующей) роли ПОЛ и его продуктов в спонтанном гидролизе панкреатических белков (включая литостатин и образование нерастворимых протеиново-кальциевых преципитатов).

Прямое влияние свободных радикалов кислорода на динамику морфологических изменений в ПЖ in vivo изучено в единичных экспериментальных исследованиях. В одной из недавних публикаций были представлены результаты изучения эффектов пероксида водорода на изменение проходимости ГПП и динамику морфологических изменений ПЖ у кошек.

Существуют данные, что при неосложнённом течении ХП антиоксидантная система сбалансирована, в то время как при развитии кист, кальцификации ПЖ и псевдотуморозных формах ХП обнаруживают дисбаланс антиоксидантной системы, зависящий от тяжести и длительности заболевания. Нормализацию состояния ПОЛ у пациентов с болевой формой ХП не наблюдают даже после достижения ремиссии.

Таким образом, о сбалансированности антиоксидантной системы даже при неосложнённом течении ХП говорить не приходится. Кроме того, определено, что нет существенных различий между профилями антиоксидантов у больных с алкогольным ХП, идиопатическим ХП и рецидивирующим ОП. Это наблюдение подчёркивает общность этого патогенетического механизма дтя всех форм панкреатитов.

Интенсификация ПОЛ при ХП поддерживает локальный воспалительный процесс, способствует нарушению микроциркуляции и обменных процессов в ПЖ, угнетению тканевого дыхания, что, в свою очередь, приводит к дегенерации ткани органа.

Оксид азота (N0) — двухатомная свободнорадикальная молекула, отсутствие заряда и малые размеры которой обеспечивают липофильность и высокую способность к проникновению через мембраны клеток и клеточных структур.

Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита

Среднее время жизни в биологических тканях — 5,6 с. Наличие одного электрона с неспаренным спином придаёт молекуле NO высокую реакционную способность и увеличивает спектр биологического действия. Обнаружено цитотоксическое действие N0. Существуют данные, что при синтезе оксида азота в условиях воспаления, это соединение индуцирует вазодилатацию, локальное поражение паренхимы органа, подверженного воспалению, и его ишемию. Эффекты, вызываемые NO, играют важную роль в механизмах развития ОП и ХП.

Нарушения микроциркуляции и гемостаза

Нарушения микроциркуляции в ПЖ сопровождают большинство этиологических форм панкреатитов и служат одним из патогенетических звеньев ХП. Их считают ведущими при ишемическом панкреатите и панкреатитах, возникающих на фоне системных заболеваний соединительной ткани и васкулитов. Патогенетическое значение нарушений микроциркуляции вряд ли оспоримо, поскольку нарушения терминального кровообращения в ПЖ отрицательно сказываются на состоянии её экзокринной и эндокринной функции.

По данным допплерометрии, у больных с ХП отмечены нарушения кровотока, наиболее выраженные в головке ПЖ. Обострение ХП характеризуется пре- и постпрандиальной недостаточностью спланхнического кровотока. По данным морфологического исследования резецированных участков ПЖ установлено, что наиболее распространённые изменения внутриорганных артериальных стволов ПЖ — гипертрофия мышечного слоя, гиперэластоз, дистонические изменения артерий среднего и малого калибра.

В период обострения ХП повышается свёртывающая активность крови и одновременно снижается фибринолитическая активность. Увеличивается агрегация тромбоцитов, нарушаются реологические свойства крови, её вязкость, изменяются физико-химические свойства эритроцитов.

Иммунные нарушения

В настоящее время существует значительное количество научных работ, демонстрирующих значительные нарушения в клеточном и гуморальном звене иммунитета при ХП. В большинстве исследований клеточного иммунитета при ХП отмечено снижение содержания Т-лимфоцитов. При переходе в ремиссию количество Т-лимфоцитов возрастает, но остаётся достоверно сниженным.

При обострении ХП уменьшается количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а также изменяется соотношение между ними. Некоторые авторы на основании соотношения хелперы/супрессоры выделяют группы больных ХП с аутоиммунным компонентом (хелперы/супрессоры {amp}lt; 1,5) и с иммунодефицитом (хелперы/супрессоры {amp}gt;5,0).

Наиболее изучены клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ при ХП. Более чем у половины больных ХП отмечают положительную реакцию бластформации лимфоцитов на ткань ПЖ. Не существует единою мнения относительно выраженности клеточных иммунологических реакций к ткани ПЖ в стадии обострения и ремиссии. Ряд исследователей отмечают их усиление в стадии обострения, в то время как существуют данные об их повышении в стадии ремиссии ХП.

Есть мнение, что клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ обнаруживают у больных с ХП с одинаковой частотой (и в стадии ремиссии, и в стадии обострения заболевания). У больных с ХП отмечена положительная реакция торможения миграции лейкоцитов с антигеном из ткани ПЖ; обнаружена клеточная сенсибилизация к трипсину и инсулину с наибольшими изменениями в период обострения.

Литературные данные о содержании в крови основных классов иммуноглобулинов при ХП крайне разноречивы и, вероятно, их изолированное определение не имеет самостоятельного диагностического значения. Важное звено воспаления — активация компонентов системы комплемента, способных демонстрировать хемотаксическую активность, вызывать лизис клеток, участвовать в развёртывании иммунологических реакций.

При обострении ХП отмечено снижение комплементарной активности, что можно объяснить наличием противопанкреатических антител и участием их в иммунных реакциях с потреблением комплемента. Снижение активности компонентов системы комплемента сохраняется и в стадии ремиссии ХП. Этот эффект объясняют образованием иммунных комплексов с антителами к трипсину, инсулину и антигену из тканей ПЖ.

Местный иммунитет при ХП изучен недостаточно. Это связано с трудностями биопсии органа и протеолизом иммуноглобулинов ферментами в полученном для исследования панкреатическом секрете. Результаты определения концентрации иммуноглобулинов в панкреатическом соке также неоднозначны, как и при их определении в крови.

Существуют данные, что среди больных с ХП обнаруживают существенные изменения в частоте распределения антигенов системы HLA по сравнению со здоровыми людьми, что, вероятно, обусловливает степень выраженности гуморальных иммунных реакций.

Цитокины

Провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в патогенезе острого и хронического панкреатита. Известна важная роль цитокинов в формировании фиброза ПЖ, панкреонекроза, а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности (частая причина смерти при ОП).

Даже при умеренном панкреатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов. В настоящее время доказано, что дисбалане про- и противовоспалительных цитокинов в пользу первых потенцирует воспалительный процесс (в том числе и при панкреатитах). Нарушение продукции цитокинов может служить одним из звеньев патогенеза ХП в связи с потенцированием фиброгенеза некоторыми из них.

Апоптоз

Существенное значение в патогенезе панкреатитов играет апоптоз ацинарных клеток, замыкающий патогенетическую цепь и ускоряющий процессы фиброгенеза в ПЖ. Апоптоз — генетически запрограммированная гибель клеток живого организма, сопровождаемая характерными цитологическими признаками и молекулярно-генетической перестройкой.

Его вызывают различные повреждающие факторы: вирусные, токсические (в том числе, липополисахарид грамотрицательных бактерий), лекарственные, нарушения кровоснабжения и др. Эффектами апоптоза может быть оксидативный стресс, активация протеаз, дисрегуляция обмена кальция. Отсюда понятно, что при чрезмерном усилении апоптоза (при ОП важную роль в этом играет бактериальный липополисахарид) развивается некроз, т.е.

Регулирует апоптоз ген р53, а ингибируют гены bс12, c-fos, c-myc. При длительном воспалении (особенно вирусном) происходят мутации этих генов: р53 начинает ингибировать апоптоз, а bс12 усиливает своё влияние через эпидермальный, тромбоцитарный, а- и в-трансформирующие факторы роста. В результате извращается регенерация, усиленно пролиферируют генетические изменённые клетки, удлиняется продолжительность жизни клеток и увеличивается вероятность возникновения в них изменений. Всё это способствует преднеопластической, а затем и неопластической пролиферации.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
ntchina.ru
Adblock
detector