Синдром Хантера: обзор фактов заболевания

Причины патологии

Женщины могут выступать в качестве носителей рассматриваемой болезни, но все же есть данные о заболевании нескольких представителей прекрасного пола синдромом Хантера.
Эти случаи врачи повязывали с новой мутацией. Также может наблюдаться снижение активности нормальной хромосомы.

Появление заболевания обуславливается мутацией гена IDS (идуронатсульфатазы). Он кодирует идуронат-2-сульфатазу — лизосомный фермент. На сегодняшний день известно больше 150 вариантов мутации гена. Вследствие сцепленности с хромосомой Х, патология, как правило, появляется у мальчиков. Гетерозиготные женщины практически во всех случаях являются носителями синдрома без клинических признаков.

Тем не менее, в практике несколько раз патология проявлялась и у девочек. Эти случаи связаны с инактивацией нормальной хромосомы Х или новой мутацией. Генные нарушения сопровождаются недостатком либо отсутствием iduronate-2-sulfatase — фермента I2S, частичным расщеплением и скоплением в клеточных лизосомах почти всех органов и тканей геперансульфата и дерматансульфата — гликозаминогликанов.

Синдром Хантера, симптомы которого имеют разную степень выраженности, может протекать в тяжелой форме. В целом же, степень зависит от типа генной мутации. Так, сложные перестройки и крупные делеции обычно обуславливают именно тяжелую форму. Для этой степени мукополисахаридоза (тип II А) свойственно достаточно раннее проявление клинических признаков.

Преимущественно они начинают обнаруживаться у детей 18-36 месяцев. Раннее проявление патологии отличается быстро прогрессирующим течением. У ребенка наблюдается умственная отсталость выраженного характера, полиорганное поражение. Смерть пациентов с тяжелой формой наступает на втором десятилетии жизни.

Синдром Хантера: обзор фактов заболевания

Приблизительно треть пациентов страдают среднетяжелой формой мукополисахаридоза (тип II В). Признаки патологии в этом случае проявляются у детей 3-8, а иногда 10-13 лет. Как правило, интеллект сохранен. При благоприятных условиях продолжительность жизни больных может достичь 50-60 л. При легкой форме патологии пациенты достаточно легко могут адаптироваться в социуме, реализовать себя достаточно успешно в профессиональной сфере. Также у них есть возможность родить здоровых детей.

Диагностические мероприятия

Синдром Хантера считается редкой болезнью. Заподозрить мукополисахаридоз II типа специалист может по характерным признакам, которые проявляются ко 2-му году жизни. Подтвердить предполагаемый диагноз помогут следующие мероприятия:

  • исследования на молекулярно-генетическом уровне;
  • осмотр генетиком;
  • анализ генеалогической информации.

Биохимическим маркером, указывающим на развитие болезни Хантера выступает повышение в урине экскреции мукополисахаридов, нехватка идуронат-2-сульфатазы. Дизостоз, изменения в позвонках поможет диагностировать рентген позвоночника, черепа.

Определить наличие многофункциональныз изменений внутренних органов врачи смогут после проведения нижеуказанных диагностических мероприятий:

  • ЭхоКГ;
  • УЗИ органов брюшины;
  • МРТ головного мозга;
  • Электроэнцеыалография;
  • ЭКГ;
  • биопсия печени, дермы, миокарда.

Может также понадобиться дифференциальная диагностика с остальными формами мукополисахаридоза, лизосомными болезнями накопления.

Методы лечения

Детям, у которых диагностирован «синдром Хантера», назначают ферментозаместительную терапию (на всю жизнь). Единственным медикаментом, который был зарегистрирован в Европе для терапии этой болезни, считается «Идурсульфаза». Этот препарат болеющим должны внутривенно вводить еженедельно. Дозировка лекарства составляет 0,5 мг/кг веса.

Также могут проводить симптоматическую, корригирующую терапию с применением витамин, цитопротекторов, гепатопротекторов, антиоксидантов. Проведение комплексной терапии болезни заключается в таких мероприятиях:

  • физиотерапия (аппликации с парафином, лазеропунктура, электрофорез лидаза на зону суставов, магнитотерпия);
  • ЛФК;
  • занятия у логопеда.

Общие сведения

Синдром Хантера обнаруживается в одном случае из 100000-150000 новорожденных. Сегодня в мире насчитывается не больше 2000 таких больных. Официальная статистика по РФ отсутствует. Синдром Хантера включен в категорию орфанных патологий. В соответствии с действующим законодательством, лечение заболевания осуществляется за счет средств регионального и федерального бюджетов.

Причины и механизм развития

Болезнь Хантера представляет собой наследственную патологию, которая передается от родителей детям с измененным вследствие мутации геном. Данный ген, отвечающий за синтез определенных ферментов (белковые соединения, катализирующие различные биохимические реакции в органеллах клеток), локализуется в женской половой Х-хромосоме.

Так как у девочек содержится генотип ХХ, то они являются только переносчиком измененного гена, а сами не болеют данной патологией. У мальчиков генотип ХY, поэтому они могут заболеть при условии наличия измененного гена у отца или у матери. Если отец страдает болезнью Хантера, а мать является переносчиком мутировавшего гена, то вероятность рождения больного мальчика значительно повышается.

Диагностика

В практике педиатра синдром Хантера встречается исключительно редко. Тем не менее, мукополисахаридоз II типа может быть заподозрен на основании клинических признаков (внешних изменений, манифестации заболевания на 2-4 году жизни, прогредиентного течения и др.). Для подтверждения диагноза дети нуждаются в консультации генетика, анализе клинико-генеалогических данных, проведении молекулярно-генетических исследований.

Важным биохимическим маркером синдрома Хантера служит повышение экскреции мукополисахаридов (дерматансульфата, гепарансульфата) с мочой, дефицит фермента идуронат-2-сульфатазы. Рентгенологические исследования костей черепа, суставов, трубчатых костей, позвоночника демонстрируют дизостоз, остеоартрит, множественные изменения позвонков.

Для обнаружения морфофункциональных изменений со стороны внутренних органов и ЦНС проводится УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ, электроэнцефалография, МРТ головного мозга. Морфологическое исследование тканей, полученных в результате биопсии кожи, печени, миокарда и пр., выявляет однотипные изменения — клетки, заполненные гликолипидами.

В семьях с известным генотипом и высоким риском рождения ребенка с синдромом Хантера может проводиться инвазивная пренатальная диагностика – биопсия ворсин хориона, амниоцентез или кордоцентез с определением активности идуронат-2-сульфатазы в полученном материале.

Дифференциальную диагностику синдрома Хантера следует проводить с другими формами мукополисахаридозов (прежде всего, синдромом Гурлера), а также с другими лизосомными болезнями накопления.

Синдром Хантера — патология редчайшая, чтобы не ошибиться в диагнозе, проводится полноценный комплекс диагностических мероприятий. Заподозрить заболевание врач может по характерным внешним признакам, когда болезнь начинает резко прогрессировать. Ребенку необходима консультация генетика. Для уточнения диагноза используются такие варианты диагностики:

  • Лабораторные тесты мочи — определяется наличие в урине мукополисахаридов. Количественный анализ можно провести только в специальной лаборатории. Энзим-тесты подтверждают дефицит фермента I2S. Тесты на мультиэнзимную активность. ДНК-тесты проводятся после энзим-теста при подтверждении дефицита фермента I2S. С помощью ДНК-теста определяются дефекты в гене, ответственном за синтез фермента I2S. ДНК-тест очень точен, но дорого стоит. При обнаружении нарушений в гене обследуют ближайших кровных родственников больного, чтобы выяснить, унаследовал ребенок дефектный ген от матери или заболевание появилось в результате новых генных мутаций.
  • Рентгенография костей — исследуют кости черепа, позвоночного столба, трубчатые кости, суставы. При синдроме обнаруживают остеоартрит, изменения позвонков, дизостоз (врожденное нарушение костей черепа в совокупности с иными признаками).
  • УЗ-сканирование внутренних органов для выявления различных соматических патологий и осложнений.
  • ЭКГ, эхокардиограмма.
  • МР-томография головного мозга.
  • Биопсия тканей (печени, кожи, миокарда, других) для морфологического исследования, при котором выявляют измененные клетки с гликолипидами.

Очень важна ДНК-диагностика во время беременности, особенно если в семье есть родственники с мукополисахаридозом II типа. В пренатальной диагностике используют метод амниоцентеза: с помощью пункции берут образец околоплодных вод для морфологического изучения.

Может проводиться кордоцентез — забор крови у плода с помощью пункции пуповинных сосудов. Еще один способ обследования — хорионбиопсия, при которой производится забор образца ткани методом аспирации для исследования ворсин хориона.

В настоящее время существует современная технология, позволяющая провести предэмбриональное тестирование и проверить эмбрион на наличие генных заболеваний. Энзим-тесты применяются в пренатальной диагностике, но для полной картины необходим ДНК-тест.

Диагностика синдрома Хантера включает выявление клинических симптомов, молекулярных особенностей, биохимических характеристик состояния.

Клинический диагноз

Требуется полная семейная и медицинская история пациента. Некоторые характерные симптомы, наблюдаемые у младенцев до 6 месяцев, – увеличение селезенки, печени, постоянные инфекции уха, грыжа.

Синдром Хантера: обзор фактов заболевания

Другие симптомы включают проблемы с суставными и скелетными костями, проблемы с дыханием, лицевые искажения. Предварительная хирургическая история ребенка должна приниматься так, как он часто обнаруживается у детей, перенесших операцию.

Тестирование генов

Обнаружение мутаций в гене IDS полезно, но не требуется для диагностики. Семьи должны пройти генетическую консультацию, если будут обнаружены мутации. Тестирование генов помогает выявить женщин-носителей в семье.

Пренатальное исследование фермента гена IDS полезно для диагностики пораженных плодов. Было отмечено, что тестирование на мутацию значительно помогает выявить женщин-носителей, а также затронутый плод.

  • Ферментный анализ. Обнаружение активности фермента полезно для понимания недостатка фермента IDS. Это эффективный инструмент для диагностики синдрома Хантера, хотя он не может обнаружить носители мутаций гена IDS.
  • Анализ мочи GAG: измеряет общие уровни гликозаминогликанов (GAG) или длинноцепочечных сахаровв моче. Однако он не очень чувствителен ко многим ложноотрицательным данным.

Лабораторные тесты очень эффективны в подтверждении диагноза синдрома Хантера, поскольку существует множество симптомов, которые являются общими для разных состояний группы мукополихахаридозов.

Другие диагностические тесты для некоторых симптомов:

  • Слуховой тест;
  • Тестирование функции легких;
  • Эхокардиограмма;
  • Оценка развития;
  • МРТ головы, шейки матки;
  • Тест функции сна;
  • Обследование глаз;
  • Генетическая консультация.

Синдром Хантера: обзор фактов заболевания

Эти тесты должны проводиться ежегодно в качестве стратегии эпиднадзора для наблюдения за пациентами.

Несмотря на то, что болезнь Хантера встречается очень редко, врач педиатр должен заподозрить данное заболевание на основании характерных клинических проявлений. Для подтверждения диагноза назначаются дополнительные исследования, которые обязательно включают консультацию генетика, анализ генеалогических данных для выявления сходной клинической симптоматики у родителей, а также молекулярно-биологическое обследование, направленное на непосредственное выявление генетической мутации.

Обязательно назначается рентгенография костей, функциональные исследование. Они дают информацию о состоянии внутренних органов. В случае выявленного высокого риска рождения ребенка с синдромом Хантера, проводится внутриутробное молекулярно-генетическое исследование ворсинок хориона. При подтверждении генетической мутации у плода решается вопрос об искусственном прерывании беременности по медицинским показаниям.

Клиническая картина

Новорожденные с синдромом выглядят вполне здоровыми. Как правило, основные признаки начинают появляться в возрасте 2-4 лет. До этого момента симптомы носят неспецифический характер. В частности, у детей наблюдаются повторные риниты, паховые и пупочные грыжи, шумное дыхание, гидроцеле. Раннее характерное для патологии проявление — внешнее изменение ребенка.

Так, его черты лица грубеют, ноздри, губы и язык увеличиваются в размере, кожный покров утолщается. К этому присоединяется низкий рост, голова становится большой, шея укорачивается. Также развитие заболевания сопровождается аномалией зубных рядов. Внешне дети, страдающие синдромом, друг на друга очень похожи.

К другим ранним признакам мукополисахаридоза следует отнести хриплость голоса, гепатоспленомегалию, увеличение живота. Дети, страдающие патологией, предрасположены к частому появлению ОРВИ, ларингита, отита, пневмоний, трахеита. Зачастую у пациентов выявляется хроническая диарея, апноэ сна обструктивного типа.

Прочие нарушения

Синдром Хантера: обзор фактов заболевания

К нервным расстройствам относят судороги, гипервозбудимость, замедление речевого развития, сообщающуюся гидроцефалию, прогрессирующую тугоухость¸ спастическую параплегию. Также появляются нарушения со стороны органов зрения. В частности, возникают пигментный атипичный ретинит, помутнение в роговице.

В статье представлен материал по чрезвычайно актуальной проблеме педиатрии – мукополисахаридозам, генетически детерменированным редким заболеваниям. Обозначены существующие на сегодняшний день проблемы, в числе которых несвоевременная диагностика, обуславливающая позднее начало терапии и прогрессирование болезни, медико-социальные проблемы детей, страдающих мукополисахаридозами. Приведен клинический случай успешной ферментозаместительной терапии у ребёнка с мукополисахаридозом II типа (синдромом Хантера).

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетической неполноценности лизосомных ферментов, участвующих в их расщеплении. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, что даёт основание отнести их к болезням накопления.

В педиатрической практике среди всех болезней накопления мукополисахаридозы и среди них мукополисахаридоз II типа или синдром Хантера (СХ) встречаются с наибольшей частотой. Впервые описан Charles A. Hunter в1917году. Это тяжелое, Х-сцепленное рецессивное заболевание, связанное с дефицитом или отсутствием лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы, осуществляющего гидролиз дерматан и гепаран сульфата в соединительной ткани.

Накопление гликозаминогликанов в лизосомах вызывает тяжелые нарушения функций клеток, органов и систем, определяя широкий диапазон клинических проявлений. Клиническая гетерогенность вызвана, в том числе, и многообразием происходящих мутаций патологического гена.

Возможны 2 варианта течения заболевания: с быстрым прогрессированием (раннее появление симптомов, задержка интеллектуального развития, ранняя смерть в первые десять лет жизни) и — медленным, когда первые симптомы болезни появляются в 5-15 лет. При этом интеллектуальный регресс минимален и наступает во взрослом возрасте.

Обычно фенотипический «манифест» наступает в 2-4 года, до этого периода никаких признаков болезни не прослеживается. Первые признаки заболевания проявляются в виде дисморфических черт лица (утолщение губ, ноздрей, широкая переносица, увеличение лобных бугров, густые брови). Затем появляется макроглоссия, аномалии зубов, макроцефалия, скафоцефалия, изменения скелета, короткая шея, низкий рост, толстая кожа с узелками, папулами, гирсутизмом, паховые, пупочные грыжи, тугоподвижность и деформации мелких и средних суставов, увеличенный живот за счёт спленомегалии.

Изменения со стороны центральной и периферической нервной систем включают задержку психоречевого развития, нарушение поведения (упрямство, агрессию, гиперактивность), нарушение сна, псевдобульбарный синдром, симптоматическую эпилепсию, спастический тетрапарез, атрофическую гидроцефалию, нейросенсорную тугоухость, поражение зрительных нервов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются аритмии, лёгочная гипертензия, гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатии, поражения клапанного аппарата сердца, вторичная застойная сердечная недостаточность. С раннего возраста отмечается увеличение глоточных и небных миндалин, хроническая ринорея, обструкции верхних дыхательных путей, трахеобронхомаляции, происходит утолщение голосовых связок с изменением тембра голоса. Возможны жизнеугрожающие апноэ. Ребенок часто болеет респираторными инфекциями, отитами, пневмониями.

Поражения глаз представлены атипичным пигментным ретинитом, разрушением сетчатки, атрофией зрительного нерва. Прогрессирующая потеря слуха обуславливает поведенческие нарушения, трудности в обучении. С возрастом эти изменения становятся более выраженными. Молекулярной основой дефекта соединительной ткани является нарушенный обмен гликозамингликанов.

Диагностика СХ основана на совокупности клинических, инструментальных и лабораторных данных. Постановка диагноза СХ базируется на определении активности идуронат-2-сульфотазы в лейкоцитах крови, сыворотке крови, культуре фибробластов кожи, уровня гликозаминогликанов в моче, ДНК-тестировании. Пренатальная диагностика основана на измерении активности фермента I2S в амниотической жидкости, амниоцитах, тканях, ворсинках хориона.

кариотип хантер

Реальные возможности помощи детям с СХ в нашей стране появились с момента регистрации в РФ в 2008 году рекомбинантной человеческой идуронат-2-сульфатазы, препарата «элапраза» (Idursulfatase), Shire (США), основного патогенетического лекарственного средства в лечении такой категории пациентов. Необходимы еженедельные инфузии препарата в дозе 0,5 мг/кг.

Поскольку в прогрессирующий патологический процесс вовлекаются все органы и системы оказание медицинской помощи пациентам с МПС должно строится с позиций междисциплинарного, комплексного подхода.

Однако, на сегодняшний день, организацию медицинской помощи детям с МПС в целом в РФ нельзя оценивать положительно. Отсутствие опыта и знаний у врачей по данному разделу патологии, стандартов лечения данной болезни диктуют необходимость организации системы мероприятий по информированию «узкопрофильных» специалистов и педиатров общей практики об особенностях дебюта и течения МПС.

Проблемы большинства пациентов с редкими заболеваниями схожи – это поздние сроки диагностики, а следовательно — и начала лечения, трудности в получении дорогостоящих лекарственных препаратов, стоимость которых в год составляет около 400 тысяч евро для одного пациента, В РФ средний возраст начала единственно необходимой ферментозаместительной терапии среди детей с МПС – 6,8 года, когда патологические изменения приобретают уже необратимый характер.

Требуют решения вопросы социальной, юридической, паллиативной помощи, в чём не просто нуждаются, а остро нуждаются эти пациенты и семьи, в которых они воспитываются.

Прогноз: При быстром прогрессировании болезни с вовлечением ЦНС больные обычно погибают в возрасте 10-15 лет, при «мягких» формах МПС 11 типа – продолжительность жизни может составить 50 лет и более при соответствующем лечении .

Приводим собственное клиническое наблюдение мальчика П. с синдромом Хантера.

Ребенок родился у молодых здоровых родителей, от 1-ой беременности, протекавшей на фоне анемии легкой степени, гестоза отечной формы. Роды первые, срочные. Масса тела при рождении 3430,0, длина 52 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, ранняя неонатальная желтуха. Темпы физического и психомоторного развития на первом году жизни соответствовали эпикризным срокам.

В 5 лет выполнена аденотомия, в 5,5 лет — оперативное вмешательство по поводу паховой и пупочной грыжи. При ультразвуковом исследовании выявлена единственная, правая почка.

В 6 лет 4 месяца госпитализирован в кардиоревматологическое отделение ДОКБ г. Орла с жалобами на боли и скованность в лучезапястных, коленных, голеностопных, межфаланговых суставах. По результатам клинико-лабораторно-инструментальных исследований, консультаций специалистов выставлен диагноз: Вторичная артропатия. Двухстворчатый аортальный клапан с недостаточностью 2-3 степени.

Нейросенсорная тугоухость. гиперметропический астигматизм. Мукополисахаридоз VI тип?

При дообследовани в медико-генетическом центре г. Москвы, выявлена повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой, значительное снижение идуронатсульфатазы в плазме, до 3,18 nmol/4h/ml (норма 297-705), что позволило уточнить тип мукополисахаридоза –II тип (синдром Хантера).

В 6 лет 11 месяцев – лечение в психоневротическом отделении НЦЗД г. Москвы с клиническим диагнозом: Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Вторичная кардиомиопатия. Темповая задержка психо-речевого развития. Рецидивирующий бронхит. Контрактуры крупных и мелких суставов конечностей 1-2 степени.

С сентября 2011 года в возрасте 7 лет 11 месяцев в условиях педиатрического отделения ДОКБ г. Орла ребёнку проводится ферментозаместительная терапии – еженедельные инфузии препаратом «Элапраза» » (Idursulfatase), Shire (США). Пропусков введений не было. Осложнений не отмечалось. На 01.06.2012 года мальчик вырос на 4см (рост 125см), 1,5 кг прибавил в весе (масса 28,5кг), улучшилась переносимость физических нагрузок, сократились размеры печени, селезёнки, увеличился объем движений в суставах.

Синдром Хантера: обзор фактов заболевания

Таким образом, представленный клинический случай имеет большой практический интерес для врачей-педиатров, генетиков и других специалистов в связи с редкостью данного наследственного заболевания. Заслуживает внимания появление новых возможностей в терапии таких пациентов, а именно, внедрение единственно эффективного патогенетического средства идуронат-2-сульфатазы (элапраза), открывающего новые реалии в прогнозе данного заболевания.

Своевременная диагностика мукополисахаридозов, правильное ведение данного контингента больных, раннее назначение ферментозаместительной терапии, будут способствовать уменьшению тяжести заболевания, снижению инвалидизации детей, более адекватной интеграции их в общество.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
ntchina.ru
Adblock
detector