Найден белок который вызывает активацию иммунной системы и волчанку

Аутоиммунные заболевания

Была показана существенная роль Т-клеток, В-клеток и аутоантител в развитии волчаночного нефрита, что подтверждается в исследованиях на мышах. Конгломерат генов, ассоциированных с развитием СКВ, коллективно регулирует работу В-клеточного рецептора, ВКР. BANK1 это адапторный белок скаффолда, экспрессирующийся преимущественно в В-клетках.

Связываясь с киназами семейства Src, такими как LYN, активируя IP3 рецептор, он усиливает В-клеточный сигналлинг и способствует входу кальция в клетку. Стимуляция ВКР обеспечивает ассоциацию BANK1 и PLCγ2, результатом которой служит активация последнего, а также экспрессия IP3 и DAG и последующей активации PRKCB, другого гена, вовлеченного в СКВ.

RasGRP3 – одна из молекул, которая активируется в ВКР сигнальном пути, — также вовлечена в развитие СКВ. RasGRP3 амплифицирует Ras-опосредованный ERK и MAPK сигналлинг в В-клетках, а его работа ассоциирована с пролифирацией В-клеток и продукцией антитез. PRKCB и RasGRP3 экспрессируются в В-клетках, Т-клетках, миелоидных и эндотелиальных клетках, и способствуют развитию СКВ через множество сигнальных путей.

Три гена, экспрессируемые В-клетками, мутации в которых ассоциированны с развитием СКВ, LYN, BLK и CSK, являются белками Src семейства тирозин киназ, играющих как прямую, так и косвенную роль в ингибировании ВКР сигналлинга. То, что у Lyn-дефицитных мышей развивается гиперактивность В-клеток, является хорошо известным фактом.

Одной из функций BLK является стабилизация взаимодействий между BANK1 и PLCγ2 (2 картинка). Снижение экспрессии BLK ассоциировано со сниженным количеством пре-В клеток и В-клеток маргинальной зоны. Снижение экспрессии BLK также ухудшает течение почечной болезни у мышей линии В6, склонных к развитию СКВ.

Третья киназа Src семейства, CSK, фосфорилирует и регулирует работу LYN. Оверэкспрессия CSK часто наблюдается у пациентов с СКВ, несущих мутированный аллель, что ведет к избыточному фосфорилированию LYN; это состояние аасоциировано с повышенной продукцией антител и транзиторных В-клеток.

PTPN22

Найден белок который вызывает активацию иммунной системы и волчанку

PTPN22 участвует в развитии нескольких аутоимунных заболеваний, включая СКВ. Влияние варианта Ptpn22, ассоциированного с болезнью, на иммунитет было подтверждено на мышиных моделях. PTPN22 регулирует CSK, а также модулирует порог активации ВКР и ТКР сигналлинга с последующей активацией АКТ в В- и Т-клетках.

В настоящий момент нет полного понимания, как взаимодействуют LYN, BLK, CSK и PTPN22, поддерживая баланс ВКР сигналлинга, или точнее, как однонуклеотидные замены генов этой оси могут влиять на эффективность сигнального каскада в целом. Принимая во внимание, что однонуклеотидные замены во всех перечисленных генах могут модулировать избыток ВКР сигналлинга, будет интересно посмотреть, создает ли повышенное количество полиморфизмов в генах этого пути повышенный риск развития СКВ или волчаночного нефрита, так как данных в поддержку этой концепции сейчас нет.

картинка 1

Пошаговые этапы развития СКВ как последствие генетических нарушений. Схема отражает, как исследования на конгенных линиях мышей используются для описания этапов развития СКВ. Локусы Sle1 и Sle3 были изначально картированы на линии мышей NZM2410, склонных к развитию СКВ, а после были получены линии мышей C57Bl/6 (B6) с теми же локусами. В этих исследованиях было показано, что гены, ассоциированные с СКВ, могут играть различную роль в патогенезе заболевания, включая срыв толерантности лимфоцитов, активацию врожденного иммунитета и регуляцию воспаления в органах-мишенях. а| Ly108 является виновником развития СКВ в локусе Sle1, который у мышей линии C57Bl/6 вызывал активацию адаптивной иммунной системы. b| Добавление локуса Sle3, который активирует врожденный иммунитет, приводит к развитию стойкого аутоиммунного фенотипа в биконгенных линиях. c| Наконец, наличие генов (например, Klk), регулирующих функцию органов-мишеней, таких как почки, ведет к развитию СКВ.

Взаимодействие между сигнальными путями, запускаемыми ВКР и TLR (Toll-like receptors), могут амплифицировать В-клеточный сигналлинг. Аутоантигены СКВ, такие как ДНК и РНК могут связываться с TLR, такими как TLR7 и TLR9. Это взаимодействие в свою очередь запускает сигнальный путь общий для иммунных клеток врожденного иммунитета, включающий MYD88, IRAK4 и IRAK1, что в итоге ведет к активации NF-κB, IRF5, и IRF7 (2 картинка).

Эти транскрипционные факторы ответственны за выживание В-клеток, продукция аутоантител и некоторых цитокинов, включая IFN-I. Важно отметить, что несколько молекул из этого пути составляют группу генов, ассоциированных с СКВ, включающую TLR7, IRAK1, IRF5, IRF7 и молекулы, которые регулируют активацию NF-κB, такие как UBE2L3, TNFAIP3 и TNIP3 (2 картинка). Эти гены будут разобраны при анализе врожденной иммунной системы.

Гены, ассоциированные с СКВ, могут опосредовать перекрестные взаимодействия между лимфоцитами. В-клетки способны фагоцитировать и процессировать аутоантигены, с которыми они связываются, с последующим представлением пептидов, полученных при процессинге аутоантигенов, Т-хелперам через молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) II класса, что было продемонстрировано на примере эпитопов гистонов нуклеосом.

Молекулы ГКГС II класса, особенно HLA-DR2 и HLA-DR3, показывают наиболее сильную ассоциацию с СКВ, однако доступную информацию касательно их роли в СКВ очень трудно интерпретировать. Многие аллели HLA-DR2 и HLA-DR3 наряду с несколькими дополнительными HLA аллелями ассоциированы с СКВ. Сила ассоциации аллелей, вовлеченных в развитие СКВ, зависит от этнической группы, в которую входит пациент, и клинической картины.

Костимуляторные молекулярные пары, такие как CD28–CD80, CD40–CD40L и OX40–OX40L (Также известный как TNFSF4), играют важную роль в билатеральной амплификации перекрестного взаимодействия лимфоцитов. Среди представленных костимуляторных молекул OX40L и CD80 вовлечены в появление склонности к развитию СКВ.

Взаимодействия между OX40L и CD80 или TNFSF4 при активации Т-клеток может приводить к генерации IL-10 продуцирующих Трег клеток. Те же самые пары молекул могут также регулировать взаимодействие между специализированными антиген-представляющими клетками, такими как дендритные клетки, и Т-клетками (2 картинка).

Активация В- и Т-клеток ведет к появлению эффекторных клеток, которые вызывают повреждение ткани. Примером таких эффекторных клеток могут служить плазмациты или Тх17 (Т-хелперы 17 типа), оба типа клеток вовлечены в патогенез волчаночного нефрита. ETS1 и PRDM1 (также известный как BLIMP1) это молекулы, ответственные за генерацию плазмоцитов и Тх17 клеток.

По экспериментальным данным экспрессия мРНК транскрипта ETS1, который является негативным регулятором, уменьшается в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с СКВ, а уменьшение Ets1 ведет к развитию СКВ у мышей. Наоборот, блокада или дефицит PRDM1 уменьшает тяжесть СКВ у мышей. Важность генерации Тх17 и плазмоцитов в патогенезе СКВ подтверждается как в ПГАА исследованиях у людей, так и в экспериментах на мышах.

Патогенез СКВ

Секреция IL-17 и количество Тх17 клеток повышено как у мышиной модели, так и у пациентов с СКВ, и коррелирует с тяжестью заболевания. Более того, дефицит IL-17 защищает мышь от развития СКВ-ассоциированного гломерулонефрита, хотя есть исследования с обратным результатом. Полиморфизмы в гене PPP2A, обнаруженные у пациентов с СКВ, ассоциированы с увеличенной экспрессией каталитической субъеденицы PP2A (PP2Ac) в Т-клетках и со сниженной продукцией IL-2, которая регулируется miRNA–155.

Для трансгенных мышей, оверэкспрессирующих Pp2ac, характерна увеличенная продукция IL-17 Т-клетками и склонность к нефриту опосредованному антителами.  Блокада IL-17 введением антител интраперитонеально значительно снижает протеинурию и повреждения, обнаруживаемые гистологически, на трансгенной мышиной модели.

Некоторые из генов, ответственных за развитие болезни, из этой категории уже показаны, как ассоциированные с волчаночным нефритом, в таблице 1. Среди них однонуклеотидные замены в BLK, HLA DRB1, STAT4 и OX40L. Наличие однонуклеотидных замен в OX40L наряду с высоким уровнем экспрессии OX40L на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови ассоциированы с развитием волчаночного нефрита.

Картинка 2

Продукты генов, ассоциированных с СКВ, которые могут влиять на работу адаптивной иммунной системы. Схема отображает взаимодействия и сигнальные каскады, включающие известные гены, ассоциированные с СКВ, которые потенциально влияют на функцию лимфоцитов. Эти гены разделены на три группы в зависимости от типа клетки, на котором они экспреммируются: антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки), Т-клетки и В-клетки. Результатом всех взаимодействий этих трех клеточных типов является продукция эффекторных клеток, включая Th 17 клеток и плазмоцитов. Черные стрелочки отражают активацию, тупиковые линии отражают ингибирование таргетного гена или процесса. Прерывистые линии отражают результат всех взаимодействий. Сокращения: TCR, T-cell receptor; TH17 cells, T‑helper 17 cells; TLR, Toll-like receptor.

Ключевые моменты:

  • Некоторые гены, вовлеченные в развитие СКВ и волчаночного нефрита, могут играть роль в патогенезе заболевания, обуславливая срыв иммунной толерантности и усиливая выработку антител
  • Определенное число генов, ассоциированных с СКВ и/или волчаночным нефритом, могут усиливать сигналлинг системы врожденного иммунитета; прочие гены, ассоциированные с СКВ, регулируют молекулярные пути, ведущие к повреждению ткани почек
  • Гены, контролирующие доступность и удаление апоптотического материала и хроматина, также играют роль в развитии СКВ и волчаночного нефрита
  • Наличие антигенов гломерулярного матрикса, родственных ненормальным молекулам резидентных клеток почек, может осложнять течение волчаночного нефрита
  • Различная вовлеченность перечисленных механизмов у пациентов может объяснить наличие широкого спектра клинических фенотипов, наблюдаемых у пациентов с СКВ и волчаночным нефритом

Перевод: Василий Цветков

Кто чаще болеет CVID

Люди с данным заболеванием обычно имеют частые инфекции, особенно повторные, вызванные одними и теми же организмами. Повторяющиеся инфекции являются признаком того, что иммунная система не реагирует нормально и что иммунитет к повторному заражению не развился. Удивительно, но люди с CVID обычно имеют нормальное количество В-клеток, тип белых кровяных клеток (В-клеточные лимфоциты), которые воспроизводят антитела для борьбы с инфекцией.

Тем не менее, В-клетки будут либо отсутствовать в одном из необходимых антител IgG (подклассы – IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4), либо будут иметь пониженные количества одного или нескольких подклассов, что делает В-клетки неспособными реагировать соответствующим образом на микроорганизмы. Несмотря на то, что общий уровень IgG может быть нормальным, дисбаланс хотя бы одного типа антител делает В клетки неподготовленными для борьбы со всеми типами инфекций.

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) это хроническое аутоиммунное заболевание, которое затрагивает большинство органов и тканей. Клиническая картина изменяется от умеренной до тяжелой с периодами ремиссии и обострения, а прогноз заболевания непредсказуем. Волчаночный нефрит является тяжелым осложнением СКВ, который вносит существенный вклад в смертность от СКВ.

В развитие СКВ на системном уровне вносит вклад ветви как адаптивного, так и врожденного иммунитета. Со стороны адаптивной ветви преимущественно действуют два типа клеток: В-лимфоциты и Т-лимфоциты, — оба необходимы для развития СКВ.  В-клетки участвуют в патогенезе СКВ, производя аутоантитела (анти-ДНК и анти-нуклеосомные), а также цитокины.

Т-клетки запускают системную и внутрипочечную активацию В-клеток. Важную роль в патогенезе СКВ играют субпопуляции Т-клеток, включая Т-хелперы 1 типа, Т-хелперы 17 и CD3 CD4—CD8— «двойные негативные» Т-хелперы. Роль врожденного иммунитета также существенна. На ранних стадиях заболевания дендритные и прочие миелоидные клетки продуцируют медиаторы, например, активирующий фактор В-клеток;

эти явления приводят к активации адаптивной иммунной системы. Системная активация иммунитета приводит к генерации эффекторных Т-клеток и аутоантител, впоследствии работающих против собственных тканей и органов, таких как почки. Эти агенты в совокупности с многочисленными растворимыми факторами вызывают хроническое воспаление гломерулярного аппарата, канальцев и интерстиция почек.

Данный обзор представляет классификацию генов, вовлеченных в патогенез СКВ, согласно типу клеток их экспрессирующих с целью обнаружить ключевые факторы, ведущие к развитию волчаночного нефрита. Сперва мы даем введение в новые молекулярно-генетические методы определения генов-кандидатов и изучения их функций.

Далее мы обсуждаем гены, участвующие в активации адаптивного и врожденного иммунитета, наряду с генами, запускающими внутрипочечные процессы, провоцирующие повреждение ткани. В заключение мы приводим потенциальные молекулы, которые регулируют количество доступного хроматина, оставшегося после апоптоза клеток.

Таблица 1 Гены, отвечающие за подверженность человека развитию СКВ или волчаночного нефрита
Ген Ассоциация с СКВ Ассоциация с волчаночным нефритом
Лимфоцитарный сигналлинг
BANK1 Есть Нет данных
BLK Есть Есть
CD80 Есть Нет данных
CSK Есть Нет данных
ETS1 Есть Нет данных
HLA DR Есть Есть70,71
IL-10 Есть Нет данных
LYN Есть Нет данных
PP2A Есть Нет данных
PRDM1 (BLIMP1) Есть Нет данных
PRKCB Есть Нет данных
PTPN22 Есть Нет данных
RasGRP3 Есть Нет данных
STAT4 Есть Есть
TNFSF4 (OX40L) Есть Есть
Сигналлинг врожденного иммунитета
IFIH1 Есть Нет данных
IKZF1 Есть Есть
ILT3 Есть Нет данных
IRAK1 Есть Нет данных
IRF5 Есть Есть
IRF7 Есть Нет данных
IRF8 Есть Нет данных
TLR7 Есть Нет данных
TLR9 Есть Есть
TNFAIP3 (A20) Есть Есть
TNIP3 (ABIN3) Есть Есть
TYK2 Есть Нет данных
UBE2L3 Есть Нет данных
Внутри-почечный сигналлинг
ACE Есть Есть
COL25A1 Есть Нет данных
KLK Есть Есть
LAMC2 Есть Нет данных
Удаление иммунных комплексов
ATG5 Есть Нет данных
DNAse1 Есть Нет данных
FCGR2A, 3A, 3B Есть Есть
ITGAM Есть Есть
TREX1 Есть Нет данных

С чем связан иммунодефицит

CVID может включать дефицит и других иммуноглобулинов, а также, например, недостаток количества IgA и IgM, хотя это чаще связано с группой других проблем (агаммаглобулинемия, тяжелый комбинированный иммунодефицит и другими). Прочие компоненты иммунной системы могут быть в норме при общем вариабельном иммунодефиците.

Изучение генов

Более чем 6 лет назад, начался полногеномный поиск ассоциаций, нацеленный на выявление локусов, связанных с развитием СКВ.  С тех пор было проведено более 10 исследований на образцах, полученных от пациентов с СКВ разных этнических групп, что позволило обнаружить более 50 генов, ассоциированных с СКВ.

И хотя эти исследования не фокусировались на волчаночном нефрите, включение пациентов с данным заболеванием позволило приблизиться к пониманию потенциальных патогенетических путей, ведущих, как к СКВ, так и к волчаночному нефриту. Некоторые гены, обнаруженные при полногеномном поиске ассоциаций, а также дополнительные гены-кандидаты были проверены на ассоциацию с СКВ и волчаночным нефритом в независимых исследованиях на когортах пациентов.

Несмотря на то, что изучено бесчисленное количество генов (таблица 1), играющих роль в развитии СКВ и/или волчаночного нефрита, их функция в данной патологии остается плохо изученной. Во-первых, не установлены мутации и соответствующие молекулярные нарушения, вносящие вклад в фенотип болезни, для всех обнаруженных генов.

Были обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы кодирующей области, полиморфизмы, ведущие к альтернативному сплайсингу, полиморфизмы в 3’- некодирующей области, которые влияют на экспрессию генов, вариация числа копий генов. Текущие исследования по секвенированию расширят наши представления о различных молекулярных вариациях в каждом гене, ведущих к развитию СКВ.

Во-вторых, ассоциации между генами-кандидатами и СКВ или волчаночным нефритом были получены на мышиных моделях, полученных выключением или оверэкспрессией гена (используя нокаут или трансгенные линии соответственно); некоторые из этих ассоциаций были рассмотрены в других обзорах. Необходимо создать дополнительные мышиные модели, которые повторяли бы генетические мутации, обнаруженные у пациентов с СКВ и волчаночным нефритом;

Найден белок который вызывает активацию иммунной системы и волчанку

Обнаруженные гены, которые играют роль в патогенезе СКВ, могут быть распределены по четырем категориям: гены, влияющие на активацию лимфоцитов, В-клеток в частности; гены, влияющие на сигналлинг врожденного иммунитета, в особенности активация NF-kB и ИФН-I сигнальный путь; гены, действующие в почках и способствующие их повреждению;

и гены, которые влияют на судьбу дебриса апоптотических клеток, хроматина и иммунных комплексов, которые их удаляют. Эти категории были собраны на основании априорной информации о типах клеток, в которых экспрессируются данные гены, и функциях этих генов, однако альтернативные пути и модели не могут быть исключены.

Несмотря на то, что пациент может иметь множество мутаций даже из одной категории, является наследование одной или нескольких мутаций в генах-кандидатах необходимым для развития СКВ и/или волчаночного нефрита, остается не ясно. Мышиные модели оказались весьма полезными в изучении генов из всех четырех категорий методами прямой и обратной генетики.

Исследования на конгенных организмах (в которых множество генов, ответственных за развитие полигенного заболевания, разделили на коллекцию конгенных линий) и смешанных конгенных организмах (в которых каждая конгенная линия скрещена с другой по отдельности), обладающих мутациями, ассоциированными с СКВ, навели исследователей на три важных идеи.

Во-первых, мутации в генах, влияющих только на функции лимфоцитов, могут привести к продукции антител против ядер или развитию IgM-опосредованной иммунореактивности, но не к началу волчаночного нефрита, что означает, что присутствие только лишь айтоантител недостаточно для развития почечной патологии.

Во-вторых, гены, которые изолированно активируют сиганаллинг врожденного иммунитета, приводят к накоплению умеренного количества антител против ДНК (по сравнению с полигенными линиями-моделями СКВ) и непролиферативному гломерулонефритуу. Наконец, в-третьих, для развития СКВ необходимо эпистатическое развитие генов разных категорий.

Экстраполируя данные, полученные в генетических экспериментах на конгенных и смешанных линиях, можно смело утверждать, что гены из разных функциональных категорий действуют в совокупности в развитии волчаночного нефрита у пациентов. Несмотря на то, что для большинства генов известны молекулярные пути, в которых они задействованы, остаются еще гены, для которых они не известны.

Признаки и симптомы CVID

Причины общего вариабельного иммунодефицита точно не установлены, хотя некоторые его формы, как представляются, передаются по наследству. CVID обычно появляется у детей в возрасте после десяти лет. Основным симптомом является наличие повторяющихся инфекций, которые имеют тенденцию быть хроническими, а не острыми.

Частые инфекции не показатель наличия CVID

Стоит подчеркнуть, что не у всех детей, имеющих повторяющиеся инфекции, диагностируется CVID. Здоровый ребенок имеет при этом:

  • отсутствие глубокой истории инфекций, даже если у него были повторные инфекции верхних дыхательных путей или ушей,
  • в целом нормальные функции развития,
  • в целом хорошее здоровье и нормальное функционирование организма,
  • отсутствие семейной истории заболеваний иммунной системы.

Как лечить общий вариабельный иммунодефицит

Никакого специального лечения общего вариабельного иммуннодефицита на сегодняшний день нет; каждый ребенок рассматривается в соответствии с индивидуальным клиническим состоянием, симптомами и подклассами затронутых антител. Лечение CVID направлено в основном на повышение иммунного ответа организма и профилактику или борьбу с инфекциями.

Иммунная сыворотка, полученная из донорской крови, которая содержит адекватные уровни IgG антител, иногда может быть источником повышения иммунного ответа. Предпочтительное лечение с получением иммуноглобулинов внутривенно или внутримышечно допустимо, если имеет место дефицит конкретных антител; но это обычно не делается для повышения уровня IgA, что может вызвать нежелательные реакции.

Профилактика вариабельного иммунодефицита

Некоторые пищевые добавки могут помочь усилить иммунную систему. К ним относятся чеснок, жирные кислоты, морские водоросли, а также витамины А и C – мощные антиоксиданты, которые улучшают иммунную функцию и повышают устойчивость организма к инфекциям. Цинк является еще одним питательным веществом, необходимым для функционирования иммунной системы.

Напитки из молодого ячменя очищают кровь и дают хлорофилл и питательные вещества для восстановления тканей. Алкоголя, лекарств, кофе следует избегать. Очень важно для ребенка получать достаточное количество сна. Лечебный массаж, йога и другие виды снижения стресса также показаны для профилактики CVID.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
ntchina.ru
Adblock
detector